Актуальность
Препараты, действующие как ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, широко используются в лечении ревматоидного артрита. Однако треть таких пациентов не отвечает на терапию.
Альтернативой ингибиторам ФНО-альфа можно считать ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20 антигену В-лимфоцитов), абатацепт (модулятор ключевого ко-стимулирующего сигнала, необходимого для активации Т-лимфоцитов) и тоцилизумаб (антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6). Все эти препараты продемонстрировали эффективность в сравнении с плацебо, но никогда не сравнивались межу собой в рандомизированных клинических исследованиях.
Исследователи из Франции сравнили эффективность и безопасность вышеуказанных препаратов в лечении ревматоидного артрита.
COVID-19: ревматологические аспекты
Инфекция, вызванная новым коронавирусом, – COVID-19 расценивается мировым сообществом как чрезвычайная ситуация международного значения. В этих условиях представляется важным определить связь между COVID-19 и популяцией страдающих иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ). Известно, что у этих пациентов повышен риск развития инфекций. Кроме того, они получают препараты, оказывающие иммуносупрессивное воздействие. В статье рассмотрены общие аспекты, касающиеся COVID-19, а также риск развития данной инфекции при ИВРЗ. Обсуждается возможность применения противоревматических препаратов в терапии COVID-19.
Введение
В конце 2021 г. в Ухане (провинция Хубэй, КНР) вспыхнула новая коронавирусная инфекция, возбудитель которой получил временное название 2019-СoV. 11 февраля 2021 г. по предложению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) официальным названием инфекции стало COVID-19 (Coronavirus disease – 19). Тогда же Международный комитет по таксономии вирусов присвоил официальное название возбудителю инфекции – SARS-Cov-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus – 2). Данная инфекция характеризовалась быстрым и масштабным распространением, вследствие чего 30 января 2021 г. ВОЗ объявила ее чрезвычайной ситуацией международного значения в области здравоохранения, а 11 марта 2020 г. – пандемией. На середину мая 2021 г. эпидемиологическая картина была следующей: в 215 странах зарегистрировано более 4,17 млн случаев заболевания, более 294,8 тыс. верифицированных летальных исходов.
Пандемия COVID-19 не только имеет огромное социальное значение, но и привлекает внимание медицинской общественности к принципиально новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии человека [1]. Представляется важным определение связи между COVID-19 и популяцией пациентов, страдающих иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ). Хорошо известно, что у таких больных частота развития инфекций повышена вследствие негативного влияния на иммунную систему как самих ИВРЗ, так и многих противоревматических препаратов иммуносупрессивного действия. Поэтому COVID-19 может представлять особую опасность в этой популяции.
В то же время накопление знаний о патогенезе COVID-19 создало теоретические предпосылки для репозиционирования (drug repurposing) [2] ряда противоревматических препаратов. Речь, в частности, идет о возможности их применения для лечения данной инфекции и ее осложнений.
Цель настоящего обзора – проанализировать данные о рисках развития вирусных инфекций у больных ИВРЗ с акцентом на данных, полученных в период указанной пандемии, а также рассмотреть плюсы и/или минусы основных противоревматических препаратов, применяемых или планируемых для применения при COVID-19.
COVID-19
SARS-CoV-2 относится к семейству Coronaviridae
и представляет собой одноцепочечный РНК-вирус длиной около 30 тыс. нуклеотидов. Как и некоторые другие представители этого семейства (коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (Severe acute respiratory syndrome coronavirus – SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome-related coronavirus – MERS-CoV)), данный возбудитель отнесен ко второй группе патогенности. Он содержит 14 открытых рамок считывания, кодирующих 27 белков. Генетическая последовательность SARS-CoV-2 как минимум на 79% сходна с таковой SARS-CoV [3].
Инокуляция SARS-CoV-2 в дыхательные пути человека вызывает подавление активности мукоцилиарного клиренса за счет ингибирования подвижности ресничек эпителия. Согласно данным структурного моделирования, рецептор-связывающий S-белок вируса обладает достаточно высокой аффинностью с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ-2) и может использовать его для проникновения в клетку [4]. Аффинность SARS-CoV-2 в 10–20 раз превышает таковую SARS-CoV, что объясняет более высокую контагиозность первого. Попав в кровоток через слизистую оболочку носа, гортани и бронхиального дерева, SARS-CoV-2 поражает таргетные органы – легкие, пищеварительный тракт, сердце, почки, клетки которых экспрессируют АПФ-2. Предполагают, что основной мишенью SARS-CoV-2 являются эпителиоциты легких, обширное поражение которых обусловливает тяжесть болезни [5]. При этом связывание SARS-CoV-2 с АПФ-2 приводит к избыточному накоплению ангиотензина II, что играет существенную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома и миокардита.
Важнейшей составляющей COVID-19-ассоциированного поражения внутренних органов, нередко жизнеугрожающего, является цитокиновый шторм, то есть гиперпродукция широкого спектра провоспалительных цитокинов (интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, 7, 8, 9, 10, 17, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли (ФНО) α, моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 и т.д.), а также хемокинов (CCL 1, 3, 5, 8 и др.) в ответ на вирусную инфекцию. Далее происходит системная активация клеток воспалительного ответа (макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов) с продукцией последними все большего количества цитокинов и формированием порочного круга. Подобная гиперпродукция цитокинов наблюдалась при наиболее тяжелых формах COVID-19 [6]. При этом клиническая картина цитокинового шторма, вызванного вирусной инфекцией, была схожей с клинической картиной, наблюдаемой при вторичном лимфогистиоцитарном синдроме взрослых, синдроме активации макрофагов (встречающемся в ревматологии в виде осложнения у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Стилла взрослых, системной красной волчанкой и др.) и синдроме высвобождения цитокинов при CAR-Т-клеточной терапии в онкологии. К основным клинико-лабораторным признакам указанных состояний относят интермиттирующую лихорадку, поражение легких (включая SARS), наблюдаемое в 50% случаев, цитопению и гиперферритинемию [7]. По данным китайских ученых, нарастание концентрации таких биомаркеров цитокинового шторма, как ИЛ-6, ферритин и D-димер, ассоциируется с тяжестью COVID-19-инфекции и вероятностью летального исхода [8, 9]. Таким образом, феномен цитокинового шторма как важнейшего звена патогенеза COVID-19 может представлять одну из терапевтических мишеней.
Риск инфекции при ИВРЗ
Как отмечалось ранее, у пациентов с ИВРЗ риск развития инфекций выше, чем в общей популяции, что является отражением иммунопатологических нарушений, присущих этим заболеваниям. Кроме того, риск инфицирования четко ассоциируется со степенью активности процесса. Согласно данным регистра CORRONA, нарастание активности заболевания по DAS 28 на 0,6 единицы приводило к повышению частоты амбулаторных инфекций на 4% (р = 0,01), серьезных инфекций, требовавших госпитализации, – на 25% (р = 0,03) [10]. В исследовании, выполненном в ФБГНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», показано, что у больных ревматоидным артритом факторами риска развития пневмонии были высокая активность воспалительного процесса (отношение шансов (ОШ) 15,5; p
Профилактика и борьба с инфекцией
Несмотря на достаточное количество антиинфекционных препаратов, только с их помощью решить все проблемы, связанные с инфекциями в различных областях медицины, невозможно. Реальным выходом из этой ситуации представляется создание, совершенствование и внедрение в клиническую практику разных вакцин. Иммунизация признана не только наиболее эффективным, но и наиболее экономичным средством профилактики и борьбы с инфекционными заболеваниями.
В настоящее время во всем мире ведется активная разработка вакцины против COVID-19. Однако необходим достаточно длительный период времени для оценки ее безопасности, иммуногенности и эффективности. Поэтому в условиях продолжающейся пандемии COVID-19 эксперты Европейской антиревматической лиги настоятельно рекомендуют проводить вакцинацию в первую очередь против гриппа и пневмококковой инфекции для абсолютного большинства больных ИВРЗ [12]. Данное обстоятельство обусловлено большим риском летальных исходов от инфекций дыхательных путей у пациентов ревматологического профиля, особенно с учетом высокой частоты поражения респираторного тракта при COVID-19. Иммуногенность и безопасность упомянутых вакцин доказаны в ходе многочисленных исследований при разных ИВРЗ [13].
Применение антиревматической терапии в рамках пандемии COVID-19
В настоящее время не получено данных, позволяющих сделать вывод о значимом риске развития специфических осложнений на фоне применения ибупрофена и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при COVID-19. Их прием в низких дозах и в течение короткого времени достаточно безопасен. Однако при назначении НПВП больным с острыми респираторными вирусными инфекциями следует учитывать возможность развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек, прежде всего у пожилых больных с множественными коморбидными состояниями. Необходимо также помнить о способности НПВП и парацетамола маскировать один из главных симптомов COVID-19 – лихорадку, что может повлечь за собой позднюю диагностику болезни [14].
Глюкокортикостероиды (ГКС) играют ключевую роль в лечении ИВРЗ более 70 лет. Тем не менее этим препаратам свойственен широкий спектр нежелательных явлений, включая тяжелые инфекции, и высокий риск развития сопутствующих заболеваний, в частности сахарного диабета, дополнительно повышающих вероятность инфицирования [15]. Применение ГКС при вирусных инфекциях дыхательных путей, во-первых, может привести к ингибиции иммунного ответа и снижению клиренса возбудителя, во-вторых, к подавлению воспалительной реакции макроорганизма – основной причины поражения легких и развития SARS. Однако в метаанализе 2021 г., включавшем десять наблюдательных исследований, выполненных в периоды эпидемий гриппа, среди получавших ГКС отмечены нарастающая летальность (относительный риск (ОР) 1,75; p = 0,0002), увеличение частоты вторичной бактериальной или грибковой инфекции (ОР 2,0; p = 0,04), а также большая продолжительность нахождения в отделении интенсивной терапии (ОР 2,1; p = 0,0001) [16].
Во временном руководстве ВОЗ применение ГКС не рекомендовано больным COVID-19 в отсутствие других причин их назначения [17]. Пациентам с ИВРЗ, получающим ГКС по поводу основного заболевания, в период пандемии COVID-19 рекомендуется не прерывать лечение, но по возможности максимально снизить дозу препарата [18].
Нарастание частоты инфекций верхних и нижних дыхательных путей на фоне приема БПВП и особенно ГИБП у пациентов с ИВРЗ продемонстрировано во многих исследованиях. В частности, в работе итальянских авторов заболеваемость гриппом среди лиц с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и спондилоартритами, получавших ГИБП, составила 17%, что в 1,75 раза превышало популяционные данные [19]. Согласно результатам аналогичного по дизайну голландского исследования, назначение ингибиторов ФНО-α повышало вероятность развития гриппа у больных ревматоидным артритом в 2,4 раза [20]. Однако в опубликованной на сегодняшний день информации о новой и предыдущих вспышках инфекций, вызванных коронавирусами (SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS), отсутствуют убедительные доказательства того, что пациенты с ИВРЗ подвергаются повышенному риску развития указанных инфекций по сравнению с риском их возникновения при других нозологиях.
В майском номере журнала Annals of Rheumatic Diseases за 2021 г. S. Monti и соавт. [21] опубликовали результаты опроса 320 больных (68% женщин). Их средний возраст составил 55 ± 14 лет. Все они проживали в провинции Ломбардия – регионе на севере Италии с самой высокой заболеваемостью COVID-19. Среди опрошенных ревматоидным артритом страдали 57%, спондилоартритами – 43%, терапию ингибиторами ФНО-α получали 52%, другими ГИБП – 40%, таргетными БПВП (тБПВП) – 8%. В указанной группе отмечено четыре случая COVID-19, верифицированных при исследовании мазка из зева. Еще у четырех пациентов наблюдалась клиническая симптоматика, аналогичная симптоматике при COVID-19. Пятеро контактировали с заболевшими COVID-19. Однако в течение двухнедельного периода симптомы заболевания у них отсутствовали. Больным с клиническими и/или лабораторными признаками COVID-19 временно отменяли ГИБП или тБПВП и назначали по меньшей мере один курс антибиотикотерапии. Тяжелых респираторных осложнений, рецидивов ИВРЗ и летальных исходов не зафиксировано. Помимо этого среди 700 госпитализированных в региональный медицинский центр с тяжелой формой COVID-19 не было ни одного принимавшего тБПВП или ГИБП. Итальянские ученые предположили, что больным с хроническим артритом, находящимся на лечении тБПВП или ГИБП, не свойственен повышенный риск развития респираторных или иных угрожающих жизни осложнений в рамках COVID-19 по сравнению с общей популяцией. Принимая во внимание необходимость постоянного наблюдения за больными, получающими указанную терапию, необходимо избегать неоправданной «профилактической» ее отмены и тем самым повышения риска рецидива основного ИВРЗ.
Через шесть недель после вспышки COVID-19 в Италии A. Tomelleri и соавт. [22] провели аналогичное исследование в отношении 162 больных васкулитами с поражением сосудов крупного калибра. Две трети пациентов проживали в Ломбардии. Артериитом Такаясу страдали 67 больных, гигантоклеточным артериитом – 95. 51 пациент получал метотрексат, пять – лефлуномид, 53 – тоцилизумаб, 25 – инфликсимаб, восемь – комбинированную терапию (БПВП и ГИБП). COVID-19 верифицирован у четырех, двое из них были госпитализированы и выписаны после излечения от инфекции. У 12 больных имела место симптоматика ОРВИ при отрицательных результатах исследования на COVID-19, поэтому они не нуждались в госпитализации. Такое же количество контактировало с заболевшими COVID-19 без каких-либо последствий. Таким образом, фоновая иммуносупрессия у больных васкулитами с поражением крупных сосудов не оказывала значимого негативного влияния на течение COVID-19. Следовательно, приостанавливать иммуносупрессивную терапию у этих пациентов в период пандемии COVID-19 нет необходимости.
Антиревматические препараты в лечении COVID-19
Высокая летальность, обусловленная развитием тяжелой полиорганной недостаточности, в первую очередь поражением легких, в рамках COVID-19, привела к интенсификации исследований эффективности препаратов, применяемых при других заболеваниях. Поскольку гипериммунный ответ, а не только действие SARS-CoV-2 является основной причиной летальности при COVID-19, несомненный интерес представляют широко применяемые в ревматологии противовоспалительные препараты, которые могут оказывать разнонаправленное влияние на течение COVID-19 [1].
Хлорохин и гидроксихлорохин
В качестве перспективных при COVID-19 рассматриваются синтетические производные хинина – хлорохин (ХЛ) и гидроксихлорохин (ГХ). Эти препараты, вошедшие в клиническую практику для лечения малярии, сегодня активно используют при ИВРЗ с учетом их иммуномодулирующих свойств.
Противовирусное действие ХЛ известно с конца 1960-х гг. В работах in vitro
продемонстрировано несколько механизмов, с помощью которых данный препарат тормозит рост и размножение разных вирусов, включая SARS-CoV-2. Так, в клинически допустимых концентрациях ХЛ способен повышать pH эндосом, что препятствует выходу вируса из них внутрь клетки, ингибировать активность толл-подобных рецепторов и ограничивать гликозилирование клеточного рецептора АПФ-2 [23–25]. Кроме того, J. Fantini и соавт. (2020 г.) установили, что в присутствии ХЛ или его более активного производного ГХ S-белок SARS-CoV-2 теряет способность связываться с поверхностными ганглиозидами клеток хозяина [26]. Эти механизмы, предположительно, обусловливают противовирусное действие ХЛ на начальной и последующих стадиях COVID-19, что стало основанием для включения его в исследования, выполненные и выполняемые в ряде стран по различным протоколам, в том числе в сочетании с противовирусными препаратами. Предварительные результаты свидетельствуют о положительном влиянии ХЛ на клиническую и рентгенологическую симптоматику пневмонии, что приводит к сокращению длительности пребывания больного в стационаре [27, 28].
В исследованиях in vitro
на фармакокинетических моделях продемонстрировано превосходство ГХ над ХЛ более чем в три раза. Прием ГХ в стартовой нагрузочной дозе 400 мг два раза в день, затем в дозе 200 мг два раза в день в течение четырех дней предложен как один из вариантов лечения COVID-19 [29]. В то же время французские и британские ученые приводят ряд обоснованных возражений и указывают на необходимость проведения качественных и масштабных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [30, 31]. В частности, по-прежнему существует неопределенность в отношении оптимального режима дозирования, быстро обеспечивающего адекватные целевые терапевтические концентрации ГХ. Известно, что препарат распространяется в крови и тканях. Устойчивые концентрации достигаются медленно (обычно в течение шести недель) с широкой индивидуальной вариабельностью [32]. Кроме того, ГХ характеризуется длительным периодом полувыведения. Поэтому «…даже в эти трудные и неотложные времена пандемии строгие, правильно и хорошо проведенные рандомизированные контролируемые исследования ГХ будут единственным средством для того, чтобы найти ответы на вопросы, касающиеся оптимального лечения SARS-CoV-2» [33].
Активно обсуждается возможность применения ГХ для профилактики COVID-19, учитывая его относительно невысокую стоимость и хорошую переносимость при длительном применении, в частности, при ИВРЗ. Однако A. Mathian и соавт. (2020 г.) представили данные о 17 пациентах с системной красной волчанкой, заболевших COVID-19, несмотря на длительный (медиана 7,5 года) прием ГХ [34]. Вирусная пневмония была диагностирована у 13 (76%) больных. У 11 (65%) из них выявлено осложнение в виде дыхательной недостаточности, у пяти (29%) – острого респираторного дистресс-синдрома. Поэтому авторы исследования сделали вывод об отсутствии профилактического эффекта ГХ в отношении COVID-19 у больных системной красной волчанкой.
По состоянию на 17 апреля 2021 г. в международном врачебном регистре фигурировали данные о 80 больных системной красной волчанкой и COVID-19. 64% из них принимали аминохинолиновые препараты (ГХ или ХЛ) до заражения SARS-CoV-2. Необходимо отметить, что частота госпитализаций по поводу COVID-19 не различалась между использовавшими противомалярийный препарат и не принимавшими его (55 и 57% соответственно) [35]. Таким образом, «…в настоящее время отсутствуют доказательства, подтверждающие профилактическую эффективность ХЛ или ГХ при COVID-19. Учитывая возможные проблемы, связанные с безопасностью, и вероятность появления ложного чувства защищенности, эффективность профилактики COVID-19 с помощью ХЛ или ГХ должна быть тщательно оценена как в наблюдательных исследованиях, так и в высококачественных рандомизированных контролируемых исследованиях» [36].
Ингибиторы ИЛ-1 и ИЛ-6
Как уже упоминалось, SARS-CoV-2 ассоциируется с одним из наиболее тяжелых вариантов течения COVID-19. Заболевание развивается вследствие массивного высвобождения провоспалительных цитокинов, вызванного реакцией иммунной системы на вирусную репликацию. При этом ключевую роль в формировании гипервоспалительного статуса играют ИЛ-1 и ИЛ-6, что делает целесообразным использование ингибиторов данных цитокинов в фармакотерапии SARS-CoV-2. Так, в РКИ фазы III применение рекомбинантного растворимого антагониста рецептора ИЛ-1 анакинры при тяжелом сепсисе способствовало значительному улучшению выживаемости пациентов с признаками синдрома активации макрофагов в отсутствие каких-либо тяжелых нежелательных реакций [37]. A. Aouba и соавт. сообщили о хорошей клинической эффективности и переносимости анакинры у девяти больных с умеренной и тяжелой пневмонией в рамках COVID-19 [38].
В небольшом ретроспективном исследовании X. Xu и соавт., в которое был включен 21 больной с тяжелым SARS-CoV-2, установлено, что применение гуманизированного моноклонального антитела к рецептору ИЛ-6 тоцилизумаба в однократной дозе 400 мг приводило к нормализации температуры тела, уровня С-реактивного белка (СРБ) и числа лимфоцитов, положительной динамике результатов компьютерной томографии органов грудной клетки и снижению потребности в кислородотерапии [39].
В настоящее время в разных странах (КНР, Италия, Испания, США и др.) проводится несколько РКИ эффективности тоцилизумаба и сарилумаба у пациентов с пневмонией, сопровождающейся ранней дыхательной недостаточностью и повышением ИЛ-6 в рамках COVID-19 [40–43]. Минздрав России одобрил проведение РКИ эффективности и безопасности олокизумаба (ингибитора ИЛ-6) и RPH-104 (ингибитора ИЛ-1) у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [44].
В последнем варианте временных методических рекомендаций Минздрава России [45] подчеркивается, что для назначения упреждающей противовоспалительной терапии тоцилизумабом или сарилумабом при COVID-19 необходимо сочетание результатов компьютерной томографии органов грудной клетки, а именно значительный объем уплотненной легочной ткани/распространенность от 50 до 75% объема легких, с двумя и более из нижеперечисленных признаков:
- снижение SpO2;
- СРБ более 60 мг/л или возрастание уровня СРБ в три раза на 8–14-й день заболевания;
- лихорадка более 38 °С в течение пяти дней;
- число лейкоцитов менее 3,0–3,5 × 109/л;
- число лимфоцитов менее 1 × 109/л и/или менее 15%.
При возможности определения уровня ИЛ-6 упреждающая противовоспалительная терапия должна быть начата при его значении более 40 пк/мл. Другим лабораторным ориентиром может служить уровень ферритина крови более 1000 нг/мл.
Противопоказаниями для назначения ингибиторов рецепторов ИЛ-6 являются:
- сепсис, подтвержденный патогенами, отличными от COVID-19;
- вирусный гепатит В;
- сопутствующие заболевания, связанные с неблагоприятным прогнозом согласно клиническому решению;
- иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов;
- нейтропения менее 0,5 × 109/л;
- повышение активности аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы более чем в пять раз по сравнению с верхней границей нормы;
- тромбоцитопения менее 50 × 109/л.
При туберкулезе ингибиторы рецепторов ИЛ-6 назначают с осторожностью и после консультации с фтизиатром.
Барицитиниб
SARS-CoV-2 проникает в клетки-мишени с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза. В регулировании указанного процесса принимают участие Numb-ассоциированные киназы – AP-2-ассоциированная протеинкиназа 1 (AAK1) и циклин-G-ассоциированная киназа (GAK) [46]. Ингибирование AAK1 может прервать как проникновение вируса в клетку, так и внутриклеточную сборку вирусных частиц [47]. Показано, что высокой аффинностью обладают шесть ингибиторов AAK1. К таковым относятся применяемые в онкологии эрлотиниб, сунитиниб, руксолитиниб и федратиниб. Данные препараты адекватно подавляют инфицирование клеток вирусами Денге, Эбола и респираторно-синцитиальными вирусами [48], но только в токсических для макроорганизма дозах. В то же время ингибитор янус-киназ 1 и 2 барицитиниб (БАРИ) эффективно блокирует активность AAK1 и GAK при назначении в терапевтических дозах (в частности, для больных ревматоидным артритом), то есть 2–4 мг/сут [49]. Помимо этого БАРИ блокирует внутриклеточную передачу сигналов от ряда биологически активных молекул, включая ИЛ-6 и интерферон γ. Блокада сигнального пути JAK/STAT приводит к торможению интерферон-опосредованного противовирусного ответа, что потенциально может способствовать развитию SARS-CoV-2-инфекции. Более того, полагают, что указанный механизм может быть связан с повышенным риском развития герпесвирусных инфекций, частота которых в отделениях интенсивной терапии достигает 10% при внебольничной пневмонии и 5% при вентилятор-ассоциированной пневмонии [50]. Распространенность последних может нарастать у больных с нарушенным иммунитетом при лечении ингибиторами янус-киназ. В литературе имеется одно сообщение об успешном применении БАРИ в дозе 4 мг/сут в течение двух недель в сочетании с противовирусной терапией (лопинавир/ритонавир) у госпитализированных больных пневмонией средней степени тяжести в рамках COVID-19 [51]. Однако полагают, что БАРИ указанным пациентам следует назначать с крайней осторожностью. Необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциальной роли препарата в терапии пневмонии тяжелого течения в рамках COVID-19 [52].
Заключение
Пандемия COVID-19 представляет собой не только чрезвычайную ситуацию в мировом здравоохранении, но и важнейший фактор глобальных исторических процессов. Данная проблема особенно актуальна для больных ИВРЗ с учетом более высокой их подверженности инфекционным осложнениям. По мнению академика Российской академии наук Е.Л. Насонова, уникальный опыт, накопленный в ревматологии в процессе изучения патогенетических механизмов и фармакотерапии ИВРЗ, способен помочь в расшифровке природы патологических процессов, лежащих в основе тяжелых, потенциально смертельных осложнений COVID-19, и совершенствовании их терапии [1].
Настоящая публикация подготовлена в рамках научно-исследовательской работы по теме «Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях и проблемы безопасности антиревматической терапии» (АААА-А19-119021190148-3, 0514-2019-0005).
Дизайн исследования
В популяционном проспективном исследовании участвовали 53 университетских и 54 неуниверситетских клинических центра во Франции.
3162 пациента старше 18 лет с рефрактерным ревматоидным артритом (отсутствие ответа на терапию ингибитором ФНО-альфа) были включены в 3 регистра под эгидой Французского ревматологического общества. У пациентов не было тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, активных или тяжелых инфекций или тяжелого иммунодефицитного состояния.
Пациентам была начата терапия ритуксимабом, абатацептом или тоцилизумабом.
В качестве первичной конечной точки
рассматривали неудачу терапию через 24 месяца (смерть от всех причин, отказ от изначально назначенной терапии, инициация другого биологического препарата или дополнительное назначение традиционных болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, повышение дозы кортикостероида на более, чем 10 мг/день, по сравнению с изначальной дозой).
Противовоспалительные и противоревматические препараты
05.03.2018
Диклофенак — лекарственное средство, показанное при лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний опорнодвигательного аппарата (ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз, спондилоартриты, остеоартрит), болезней позвоночника, сопровождающихся болевым синдромом, ревматических заболеваний внесуставных мягких тканей, остром приступе подагры (только для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой), посттравматическом и послеоперационном болевом синдроме, сопровождающимся воспалением и отеком, гинекологических заболеваниях, сопровождающихся болевым синдромом и воспалением (например, первичная альгодисменорея, аднексит), в качестве дополнительного средства при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях уха, горла и носа, протекающих с выраженным болевым синдромом, например при фарингите, тонзиллите, отите (за исключением таблеток ретард).
Таблетки диклофенака следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, желательно до еды. Для взрослых рекомендуемая начальная доза составляет 100–150 мг в сутки. В относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии бывает достаточно 75-100 мг в сутки. Суточную дозу следует разделить на несколько приемов. При необходимости воздействовать на ночную боль или утреннюю скованность в дополнение к приему препарата в течение дня назначают дикло-фенак в виде суппозиториев перед сном; при этом суммарно суточная доза не должна превышать 150 мг. Детям с массой тела 25 кг и более назначают препарат в дозе из расчета 0,5–2 мг/кг массы тела в сутки (в 2–3 приема в зависимости от тяжести заболевания). Для лечения ревматоидного артрита суточная доза может быть максимально увеличена до 3 мг/кг (в несколько приемов). Применять таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, у детей не рекомендуется. Таблетки ретард, покрытые пленочной оболочкой, также следует проглатывать целиком, желательно во время еды. Для взрослых рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. Такая же доза применяется в относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии. В тех случаях, когда симптомы заболевания имеют наиболее выраженный характер ночью или утром, таблетки ретард желательно принимать на ночь. Не следует назначать таблетки ретард детям.
Диклофенак противопоказан при язве желудка или кишечника, анамнестических сведениях о приступах бронхиальной астмы, крапивнице, остром рините, связанных с применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), а также любых средств, подавляющих выработку простагландинов, беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального потока у плода), повышенной чувствительности к ингредиентам диклофенака.
При приеме диклофенака возможны побочные действия: боль в груди, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, отеки, головная боль, головокружение, нарушение зрения (затуманивение) и слуха, шум в ушах, боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, спазмы в животе, диспепсия, метеоризм, анорексия; редко — сонливость, желудочно-кишечное кровотечение (рвота кровью, диарея с примесью крови), язвы желудка и кишечника, сопровождающиеся или не сопровождающиеся кровотечением или перфорацией, гепатит, сопровождающийся или не сопровождающийся желтухой, крапивница, экзема, бронхоспазм, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая гипотензию.
Кеторолак — лекарственное средство, назначаемое при болях различного происхождения (рематические заболевания, травмы, зубная боль, боли в послеродовом и послеоперационном периоде, онкологические заболевания, миалгия, артралгия, невралгия, радикулит, вывихи, растяжения).
Кеторолак следует применять внутрь однократно или повторно в зависимости от тяжести болевого синдрома. Однократная доза — 10 мг, при повторном приеме рекомендуется принимать по 10 мг до 4 раз в сутки в зависимости от выраженности боли. Максимальная суточная доза — не более 40 мг. При приеме внутрь продолжительность курса не должна превышать 5 дней.
Препарат противопоказан при «аспириновой» астме, бронхоспазме, ангионевротическом отеке, гиповолемии (независимо от вызвавшей ее причины), дегидратации, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ в фазе обострения, пептических язвах, гипокоагуляции (в том числе гемофилии), печеночной и почечной недостаточности, геморрагическом инсульте и диатезе, одновременном применении с другими нестероидными противовоспалительными средствами, высоком риске развития или рецидива кровотечения, нарушении кроветворения, беременности, родах, в период лактации, детском и подростковом возрасте до 16 лет, повышенной чувствительности к компонентам препарата и другим НПВС.
Препарат не применяют для обезболивания до и во время хирургических операций из-за высокого риска кровотечения, а также для лечения хронических болей.
С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме, холецистите, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, нарушении функции почек (сывороточный креатинин < 5 мг/дл), холестазе, активном гепатите, сепсисе, полипах слизистой оболочки носа и носоглотки, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
При приеме возможны побочные действия: головная боль, головокружение, сонливость, отеки, гастралгия, диарея, стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко — тошнота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит, острая почечная недостаточность, боль в пояснице с/без гематурии и/или азотемии, гемолитический уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), частое мочеиспускание, повышение или снижение объема мочи, нефрит, отеки почечного генеза, асептический менингит (в том числе лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (в том числе изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз, отек легких, обморок, бронхоспазм или диспноэ, ринит, отек гортани (в том числе одышка, затруднение дыхания), снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения (нечеткость зрительного восприятия), анемия, эозинофилия, лейкопения, кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение, эксфолиативный дерматит (в том числе лихорадка с/ без озноба, покраснение, уплотнение или шелушение кожи, опухание и/или болезненность небных миндалин), крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, анафилаксия или анафилактоидные реакции (в том числе изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание), жжение или боль в месте введения.
Лорноксикам — противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижащее средство, показанное при ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем спондилите, суставном синдроме при обострении подагры, бурсите, тендовагините, умеренном и выраженном болевом синдроме (артралгия, миалгия, невралгия, люмбаго, ишиалгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея, боль при травмах, ожогах), лихорадочном синдроме (при простудных и инфекционных заболеваниях).
При приеме внутрь назначают по 4 мг 2-3 раза в сутки или по 8 мг 2 раза в сутки. При внутривенном или внутримышечном введение начальная доза составляет 8-16 мг. При недостаточном анальгезирующем эффекте в дозе 8 мг можно ввести повторно еще 8 мг.
Препарат противопоказан при остром кровотечении из ЖКТ, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенном колите в фазе обострения, бронхиальной астме, тяжелой хронической сердечной недостаточности, гиповолемии, нарушении свертывания крови, тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, кровоизлиянии в мозг (в том числе подозрении на него), беременности, в периоде лактации, детском и подростковом возрасте до 18 лет, при повышенной чувствительности к лорно-ксикаму, ацетилсалициловой кислоте или другим НПВС.
При приеме возможны побочные действия: боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изжога, диарея, кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, редко — метеоризм, сухость во рту, гастрит, эзофагит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и кишечника, кровотечения из ЖКТ (в том числе ректальные), нарушение функции печени, головокружение, головная боль, сонливость, состояние возбуждения, нарушения сна, депрессия, тремор, асептический менингит, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, усиление потоотделения, озноб, изменение массы тела, артериальная гипертензия, тахикардия, развитие или усугубление сердечной недостаточности, дизурия, снижение клубочковой фильтрации, интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, папиллярный некроз, нефротический синдром, периферические отеки, острая почечная недостаточность. При длительном применении в высоких дозах не исключены кровотечения (желудочно-кишечное, десневое, маточное, носовое, ректальное, геморроидальное), анемия.
Ибупрофен — лекарственное средство, обладающее противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Оно показано при повышении температуры у взрослых и детей (в том числе при простуде и гриппе), боли в мышцах и суставах, головной, ревматоидной, зубной, послеоперационной и посттравматиче-ской боли, дисменореи с сопутствующими болями, мигрени (лечение и профилактика), остеохондрозе, остеоартрите, артрите, невралгии. Таблетки надо держать во рту под языком до полного рассасывания. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200–400 мг 2–3 раза в сутки (не более 1,2 г в сутки). Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, по 0,8–1,6 г (2 таблетки) 1 раз в сутки, вечером перед сном. При необходимости возможно назначение дополнительно 800 мг (1 таблетка) утром. Капсулы пролонгированного действия по 0,3 г взрослым и детям старше 12 лет показаны в дозировке по 1–2 капсулы 2 раза в сутки (максимальная суточная доза — 4 капсулы). Ибупрофен в виде крема или геля назначают и наружно — полоску длиной 5-10 см наносят на область поражения и тщательно втирают легкими движениями до полного впитывания 3–4 раза в день в течение 2–3 недель.
Ибупрофен противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, заболеваниях зрительного нерва, повышенной индивидуальной чувствительности к препарату.
Обычно препарат хорошо переносится. Он обладает относительно слабым раздражающим действием, что является одним из основных его преимуществ перед аспирином. Однако возможны изжога, тошнота, рвота, метеоризм и кожные аллергические реакции. При наружном применении — гиперемия кожи, ощущение жжения или покалывания, при длительном использовании не исключено развитие системных побочных эффектов.
Пеницилламин — противовоспалительный препарат, показанный при ревматоидном артрите, болезни Коновалова-Вильсона (врожденном нарушении метаболизма меди, приводящем к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов), цистинурии (наследственном заболевании, характеризующемся нарушением транспорта ряда аминокислот в эпителиальных клетках канальцев почек и кишечного тракта). Дозировка устанавливается индивидуально. При ревматоидном артрите начальная доза составляет 125–250 мг в сутки. В случае хорошей переносимости ее повышают на 125 мг каждые 1–2 месяца. Первые признаки лечебного эффекта отмечаются обычно не ранее 3-го месяца постоянного приема. Если к этому времени лечебный эффект отсутствует, при условии хорошей переносимости дозу продолжают постепенно увеличивать (на 125 мг через каждые 1–2 месяца). При отсутствии лечебного эффекта к 6 месяцам терапии пеницилламин отменяют. При достижении удовлетворительного эффекта постоянный прием в той же дозе продолжают в течение длительного времени. Считается, что при ревматоидном артрите эффективность пеницилламина в низких (250–500 мг в сутки) и в высоких (750 мг в сутки и более) дозах одинакова, однако у отдельных пациентов эффективны лишь высокие дозы. Для детей при ревматоидном артрите начальная доза составляет 2,5–5 мг/кг в сутки, поддерживающая доза — 15–20 мг/кг в сутки.
Препарат противопоказан в период лактации и при повышенной чувствительности к пеницилламину.
При приеме возможны побочные действия: анорексия, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит; редко — гепатит, внутрипеченочный холестаз, панкреатит, полная потеря или искажение вкусовых ощущений, кожная сыпь, нефрит, обратимый полиневрит (связанный с дефицитом витамина В), эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения; анемия (апластическая или гемолитическая), агранулоцитоз, увеличение молочных желез иногда с развитием галактореи (у женщин), интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром Гудпасчера, миастения, полимиозит, дерматомиозит, эпидермальный некролиз, аллергический альвеолит, лихорадка; алопеция, волчаночноподобные реакции (артралгии, миалгии, эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител и антител к ДНК в крови).
Лефлуномид — лекарственное средство, показанное при базисной терапии ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов. Назначается в начальной дозе 100 мг ежедневно в течение 3 дней. Поддерживающая доза — 10–20 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект проявляется через 4–6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4–6 месяцев.
Препарат противопоказан при нарушении функции печени, тяжелых иммунодефицитных состояниях, выраженных нарушениях костномозгового кроветворения, инфекциях тяжелого течения, умеренной или тяжелой почечной недостаточности (из-за незначительного опыта клинических наблюдений), тяжелой гипопротеинемии (в том числе при нефротическом синдроме), беременности, в период лактации, детском и подростковом возрасте до 18 лет, повышенной чувствительности к лефлуномиду.
При приеме появляются побочные реакции: повышение артериального давления, диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно AЛT, реже — ГГТ, ЩФ, билирубина), тендовагинит, выпадение волос, экзема, сухость кожи, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема, лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); возможны — развитие ринита, бронхита и пневмонии, анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл), сыпь, зуд, крапивница, легкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты; редко — гепатит, желтуха, холестаз; в отдельных случаях — печеночная недостаточность, острый некроз печени, эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения, агранулоцитоз, анафилактические реакции, развитие тяжелых инфекций и сепсиса. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.
Опубликовано в Лекарственные средства Премиум Клиник
Результаты
- Средний период выживаемости без неудачи терапии составил 19,8 месяцев для ритуксимаба, 15,6 месяцев для абатацепта и 19,1 месяц для тоцилизумаба. Различие между группами составило 4,1 месяц (95% ДИ 3,1-5,2) между ритуксимабом и абатацептом и 3,5 (95% ДИ 2,1-5,0) между тоцилизумабом и абатацептом. Различия между ритуксимабом и тоцилизумабом не были значимыми (-0,7, 95% ДИ −1,9 -0,5).
- Согласно выполненному анализу, не найдено достоверных различий между группами по частоте развития онкологических заболеваний или серьезных инфекций, а также нежелательных сердечно-сосудистых побочных эффектов.
