Место генно-инженерных биологических и таргетных препаратов в терапии ревматоидного артрита

Цитостатики с греческого «делающие клетку неподвижной», в онкологии используются с 1947 года. Эти лекарственные препараты нарушают жизнедеятельность клетки, вынуждая идти на самоубийство — апоптоз. Цитостатики используются не только для лечения злокачественных процессов, но также ревматических и аутоиммунных болезней.

• Что такое цитостатики?
• Классификация цитостатиков
• Как действуют цитостатики?
• Область применения цитостатиков
• Показания и противопоказания к применению цитостатиков
• Побочные эффекты цитостатиков
• Механизм действия цитостатиков
• Какие цитостатики назначают чаще всего?

Что такое цитостатики?

Химиотерапия — это исключительно использование цитостатиков. Помимо химиотерапии противоопухолевое лечение включает эндокринное воздействие с помощью гормональных препаратов, «выключающую» определённую биохимическую реакцию таргетную терапию и применение биологических — иммуно-онкологических средств, которые сами не действуют на злокачественную клетку, но активируют иммунных защитников.

Цитостатики повреждают все быстро делящиеся клетки — любые злокачественные и нормальные клетки крови, костного мозга и половых желез. Со временем клеточные клоны вырабатывают устойчивость к цитостатикам, снижая результативность химиотерапии.

Классификация цитостатиков

Все цитостатические препараты разделены на 4 больших группы по механизму действия или происхождению:

• алкилирующие цитостатики, которые запутывают нити ДНК образованием внеплановых связок с ними;
• антиметаболиты внешне очень схожи с человеческими белковыми веществами, участвующими в клеточной жизнедеятельности, но в отличии от естественных, вмешательством своим приводят к клеточной гибели;
• противоопухолевые антибиотики по химическому происхождению такие же антибактериальные препараты, что мы используем для борьбы с воспалением и инфекциями, но на бактериальную флору они не влияют, зато убивают раковые клетки;
• цитостатики растительного происхождения имеют схожесть механизмов повреждения клеточных структур, но главное объединяющее начало — первоначальное их получение из растительного сырья, теперь большинство лабораторно синтезируется.

Гормоны никакого отношения к цитостатикам не имеют, поскольку их действие заключается в антагонизме с натуральными половыми гормонами либо в прямой или косвенной блокаде их выработки. Недостаток гормонов или подмена их антигормоном тоже приводит к клеточной гибели.

Фармакологическое действие

Препараты иммунодепрессантов угнетают иммунитет благодаря подавлению роста и развития иммунных клеток – Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, а также уменьшению образования антител.

Иммунодепрессивное и противовоспалительное действие препаратов иммунодепрессантов реализуется также за счет подавления специфических сигнальных молекул, отвечающих за «общение» клеток иммунитета – цитокинов: интерлейкинов (интерлейкина-1, интерлейкина-4, интерлейкина-6), фактора некроза опухоли-альфа.

Глюкокортикоиды также имеют выраженный противоаллергический и противовоспалительный эффекты, повышают артериальное давление (противошоковый эффект), стимулируют обезвреживающую функцию печени (антитоксический эффект).

Иммунодепрессанты группы цитостатиков, глюкокортикоиды, ингибиторы кальциневрина выраженно угнетают рост и развитие раковых клеток, оказывая дополнительно противоопухолевое действие.

Как действуют цитостатики?

В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному — клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы. Каждый день в организме человека апоптозу подвергается 100 миллиардов клеток, можно считать, что каждые два года клеточный состав организма полностью обновляется. В упрощенном виде апоптоз представляется так:

• формирование биохимического сигнала запуска смерти, своеобразное клеточное осознание необходимости умирания;
• выработка внутриклеточных ферментов, сжигающих клеточные «внутренности»;
• поглощение остова умершей клетками-соседями и макрофагами;
• разложение внутриклеточными лизосомами съеденного на микроэлементы для дальнейшего использования.

Процесс протекает по принципу «была и нет», потому-то при химиотерапии на месте опухоли не остается ни воспаления, ни рубцов, а практически нормальная ткань, как будто и не было болезни.

Область применения цитостатиков

Цитостатики применяются при всех злокачественных опухолях, не исключая заболевания крови и лимфатической ткани, опухоли мозга и половых желез. Циклофосфан и антиметаболиты в несоизмеримо меньших дозах, нежели в онкологии, используются в ревматологии.

У каждого цитостатического препарата свой спектр противоопухолевой активности, к примеру, доксорубицин и фторурацил отлично работают при раке молочной железы, но неэффективны при мелкоклеточном раке легкого. Без фторурацила не обходится химиотерапия карцином кишечника, а доксорубицин бесполезен при них.

Показания и противопоказания к применению цитостатиков

Противоопухолевые препараты применяются только при морфологическом подтверждении диагноза. Не признаются злокачественными процессы, если в морфологическом (гистологическом) заключении указано «подозрительно на…», должен быть точный и 100% ответ. При подозрении необходимы дополнительные исследования — повторная биопсия, ИГХ и даже генетическое исследование.

Глобальное противопоказание — прогнозируемая непереносимость химиотерапии при тяжёлых сопутствующих заболеваниях или тяжелом состоянии, обусловленном злокачественным заболеванием. Когда «игра не стоит свеч» и медикаментозное вмешательство угрожает тяжкими осложнениями и смертью.

Нельзя применять препараты при заведомой их неэффективности — вне спектра активности.

Временное противопоказание: воспалительные и инфекционные заболевания, остаточные осложнения после предыдущего курса лечения.

Сегодня выбор противоопухолевых средств настолько широк, что не составляет большого труда подобрать оптимальный препарат и даже комбинацию. Тем не менее, при неэффективности, как минимум, двух линий терапии и прогрессивном ухудшении состояния третий вариант химиотерапии не всегда целесообразен.

Современные подходы к лечению ревматоидного артрита (РА) ориентируют ревматолога на достижение ремиссии заболевания или минимальной степени активности у длительно болеющих пациентов [1–3]. Инструментом для достижения данной цели служат стандартные и биологические базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Национальные рекомендации Ассоциации ревматологов России (АРР) в качестве препарата первой линии терапии РА называют мето-трексат (МТ), а при ограничениях к его применению – другие стандартные БПВП [4–6]. В случае сохранения активности РА ревматолог должен перейти к терапии второй линии – генно-инженерным биологическим препаратам (ГИБП) [4, 6]. При обновлении рекомендаций по лечению РА в 2021 г. эксперты EULAR в качестве таргетной терапии второй линии наряду с ГИБП указали блокатор янус-киназы 3 – тофацитиниб. В настоящее время продолжаются исследования с другими молекулами блокаторов янус-киназ [7, 8].

В условиях реальной клинической практики широкое назначение препаратов второй линии при сохранении активности РА ограничивается их высокой стоимостью. В Республике Карелия 90% больных РА получают в качестве основного базисного препарата МТ, однако по-прежнему отмечаются ошибки при назначении этого классического препарата ревматологами поликлиник. Так, часто стартовая доза МТ является низкой даже при исходно высокой активности РА. Такой подход, к сожалению, не позволяет в полной мере использовать возможности базисной монотерапии МТ, продемонстрированные в большом числе исследований [9–11]. В дальнейшем увеличение дозы МТ часто проводится в ненадлежащем темпе или ревматолог останавливается на недостаточной дозе. К сожалению, в настоящее время в наших условиях нет возможности перевести всех пациентов, плохо переносящих пероральные формы МТ и/или получающих дозу 15 мг/нед, на форму препарата для подкожного введения. Кроме того, ревматолог должен помнить, что и в условиях обеспечения терапией ГИБП больных, не отвечающих на монотерапию МТ, базисная терапия МТ должна продолжаться [10, 11].

В ревматологическом отделении ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова» для больных с сохраняющейся на фоне проводимой стандартной терапии БПВП активностью РА решается вопрос о переходе на терапию второй линии. У наших пациентов с ревматическими заболеваниями, в т.ч. с РА, есть две возможности получать таргетную терапию: в рамках высокотехнологичной медицинской помощи на базе ревматологического отделения Республиканской больницы или при включении в рандомизированные клинические исследования (РКИ) в ее исследовательском центре. Так, несколько наших пациентов с сохраняющейся, несмотря на проводимую терапию МТ, активностью РА принимали участие в РКИ тофацитиниба, проводившихся компанией Пфайзер. Последние годы этого исследования были открытой фазой, т.е. все включенные больные получали терапию тофацитинибом до апреля 2021 г. При завершении РКИ пациенты вернулись к монотерапии МТ, однако удержать ремиссию удалось не во всех случаях. При попытке изменения базисной терапии нескольким больным не удалось увеличить дозу МТ и снизить активность РА из-за развития токсических эффектов препарата. Выбор дальнейшей тактики ведения этих пациентов представлен в виде клинических примеров.

Больная Н 1968 г.р. страдает серопозитивным РА с 1998 г., в дебюте болезни получала МТ в низкой дозе, допускала перерывы в лечении. Постоянная терапия МТ с июня 2003 г. в дозе 10 мг/нед, с сентября 2006 г. доза увеличена до 15 мг/нед. Неоднократно назначались короткие курсы глюкокортикоидной терапии (ГКТ) для подавления активности, но неуклонное прогрессирование РА привело к формированию IV рентгенологической стадии. В связи с сохраняющейся активностью РА больная была включена в постмаркетинговое исследование тоцилизумаба, получила 6 инфузий препарата с достижением ремиссии. В дальнейшем вновь отмечено прогрессивное нарастание активности РА на фоне монотерапии МТ с развитием анемии хронического воспаления. Больная была включена в РКИ тофацитиниба и получала препарат в рамках открытой фазы в течение 17 месяцев, однако была досрочно выведена из протокола в связи с развитием нежелательного явления – стрептодермии лица. После разрешения тяжелой инфекции кожи базисная терапия РА изменена на лефлуномид 20 мг/сут, через 2 месяца констатирована высокая активность заболевания: число болезненных суставов (ЧБС) – 26, число припухших суставов (ЧПС) – 18, СОЭ – 46 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) – 19,3 мг/л, индекс активности DAS28 для СОЭ – 6,4. Принято решение о начале терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг внутривенно 1 раз в 4 недели с учетом предыдущего успешного применения данного ГИБП, а также наличия у больной анемии хронического воспаления и проведения базисной терапии лефлуномидом, а не МТ. Ремиссия РА была достигнута к третьей инфузии тоцилизумаба: ЧБС – 2, ЧПС – 1, СОЭ – 5 мм/ч, СРБ – 0,5 мг/л, DAS28 – 1,58, и сохраняется по настоящее время.

Больная М. 1977 г.р. страдает серопозитивным РА с сентября 2009 г., базисная терапия МТ начата с момента диагностики заболевания в дозе 10 мг/нед в сочетании с бридж-ГКТ, с июля 2010 г. доза МТ увеличена до 15 мг/нед, а с января 2011 г. – до 20 мг/нед в связи с сохраняющейся активностью РА. Пациентка была включена в РКИ тофацитиниба и получала препарат в открытой фазе в течение 27 месяцев, была выведена нами из протокола в связи с утратой эффективности. Через 3 месяца на фоне монотерапии МТ в дозе 20 мг/нед отмечаются анемия хронического воспаления и высокая активность РА: ЧБС – 35, ЧПС – 26, СОЭ – 83 мм/ч, СРБ – 76,6 мг/л, DAS28 – 6,22, в связи с чем инициирована терапия этанерцептом 50 мг/нед подкожно. Отмечено постепенное снижение активности РА к 3-му месяцу терапии: ЧБС – 12, ЧПС – 10, СОЭ – 44 мм/ч, СРБ – 2,5 мг/л, DAS28 – 3,99. К настоящему моменту пациентка получает терапию МТ и этанерцептом в течение 9 месяцев с достижением значительного улучшения, но не ремиссии РА: ЧБС – 10, ЧПС – 3, СОЭ – 35 мм/ч, СРБ – 1,3 мг/л, DAS28 – 3,18.

Больная Я. 1975 г.р. страдает серопозитивным РА с июня 2003 г., с момента диагностики заболевания базисная терапия не назначалась по желанию пациентки в связи с планированием беременности. Базисная терапия МТ начата в октябре 2004 г. в дозе 10 мг/нед, с февраля 2005 г. доза МТ увеличена до 17,5 мг/нед. В течение 1,5 лет болезни отмечено рентгенологическое прогрессирование РА от I до III стадии при сохраняющейся активности заболевания. В июне 2006 г. в связи с сохраняющейся активностью РА переведена на комбинированную терапию стандартными БПВП: МТ 10 мг/нед+лефлуномид 20 мг/сут. В последующем доза МТ в комбинации была повышена до 12,5 мг/нед, неоднократно назначались короткие курсы ГКТ для подавления активности, однако ремиссия заболевания не достигалась. Пациентка была включена в РКИ тофацитиниба после отмывки лефлуномида, согласно протоколу, и получала исследуемый препарат в открытой фазе в течение 39 месяцев с достижением ремиссии РА. По окончании исследования возобновлена комбинированная базисная терапия МТ и лефлуномидом. Через 4 месяца в связи с нарастанием активности инициирована терапия инфликсимабом в дозе 3 мг/кг внутривенно в 0-ю, 2, 6-ю неделю, затем каждые 8 недель. На момент начала терапии ГИБП: ЧБС – 28, ЧПС – 23, СОЭ – 37 мм/ч, СРБ – 41,1 мг/л, DAS28 – 7,02. У данной больной на фоне терапии инфликсимабом отмечено постепенное улучшение и к пятой инфузии показатели составили: ЧБС – 10, ЧПС – 9, СОЭ – 9 мм/ч, СРБ – 9,7 мг/л, DAS28 – 3,12. Однако полная ремиссия РА не достигнута.

Больной Т. 1966 г.р. страдает серопозитивным РА с сентября 2001 г., сразу же начата базисная терапия МТ в дозе 10 мг/нед, однако первые годы болезни пациентом допускались пропуски МТ в связи с плохой переносимостью. Постоянная терапия МТ в дозе 15 мг/нед – с 2003 г., через год доза увеличена до 20 мг/нед, а с сентября 2006 г. к МТ подключен сульфасалазин 2 г/сут, неоднократно назначалась ГКТ короткими курсами для контроля активности. К 2006 г. констатирована IV рентгенологическая стадия РА. В связи со стойко высокой активностью заболевания на фоне комбинированной стандартной базисной терапии пациент был включен в РКИ тофацитиниба после отмывки сульфасалазина, согласно протоколу, и получал исследуемый препарат в течение 42 месяцев. На протяжении исследования была достигнута значительная положительная динамика, но, несмотря на удержание ремиссии большую часть времени, возникали четко очерченные обострения РА. По завершении исследования была возобновлена комбинированная стандартная базисная терапия, однако уже в течение месяца было отмечено нарастание активности РА. Через 2 месяца выявлено: ЧБС – 23, ЧПС – 17, СОЭ – 79 мм/ч, СРБ – 27,3 мг/л, DAS28 – 6,72, в связи с чем начата терапия инфликсимабом в дозе 3 мг/кг внутривенно в 0-ю, 2, 6-ю неделю, затем каждые 8 недель. К сожалению, у данного больного терапия анти-ФНО агентом не привела к успеху. При проведении пятой инфузии инфликсимаба констатировано: ЧБС – 24, ЧПС – 14, СОЭ – 60 мм/ч, СРБ – 11,6 мг/л, DAS28 – 5,12, т.е. достигнуто только снижение уровня СРБ в два раза, поэтому анти-ФНО-терапия была прекращена. При переходе к следующей линии терапии в подобном клиническом случае целесообразно выбирать ГИБП с иным механизмом действия, поэтому больному была начата терапия абатацептом в дозе 125 мг/нед подкожно. При инициации терапии блокатором ко-стимуляции лимфоцитов показатели активности РА были следующими: ЧБС – 26, ЧПС – 18, СОЭ – 115 мм/ч, СРБ – 18,8 мг/л, DAS28 – 8,07. В настоящее время имеется только одна точка последующего наблюдения у данного больного – 1 месяц. Безусловно через столь короткий промежуток времени нецелесообразно пытаться оценивать динамику активности РА, однако следует подчеркнуть, что субъективно пациент уже отметил улучшение самочувствия. Приводим показатели активности через месяц терапии абатацептом: ЧБС – 12, ЧПС – 8, СОЭ – 78 мм/ч, СРБ – 14,3 мг/л, DAS28 – 6,2.

Таким образом, приведенными клиническими примерами мы хотели обратить внимание ревматологов на трудности ведения пациентов со стойко высокой активностью РА на фоне стандартной базисной терапии. В условиях реальной клинической практики в Республике Карелия ситуация осложнялась тем, что мы не могли своевременно активизировать лечение представленных больных, но при появлении возможности включали их в РКИ с тофацитинибом. По завершении участия в исследовании каждого из больных мы понимали необходимость усиления стандартной базисной терапии, но не имели возможности назначить ГИБП сразу. Нарастание активности РА после прекращения терапии тофацитинибом отмечено у представленных больных в разные сроки, что может быть связано и с длительностью течения РА, и с особенностями ранее проводимой базисной терапии, а также с ответом на МТ до и после терапии тофацитинибом и самим эффектом длительной терапии блокатором янус-киназы. Следует отметить, что среди наших пациентов терапия тоцилизумабом после терапии тофацитинибом оказалась эффективнее, чем анти-ФНО- агентами, несмотря на малое число наблюдений.

Побочные эффекты цитостатиков

Токсические реакции обусловлены повреждением нормальных тканей, как правило, очень чувствительны к цитостатикам:

• клетки крови, что клинически проявляется изменением в анализах, чаще всего лейкопенией и нейтропенией, тромбоцитопенией и много реже — анемией;
• костный мозг постепенно замедляет скорость восстановления ростков кроветворения, активная ткань замещается соединительной и жировой, а в анализах крови снижается уровень всех форменных элементов;
• слизистые оболочки реагируют некрозом с отторжением, что проявляется стоматитом, колитом, энтеритом, пневмонитом и воспалением венозного эндотелия;
• половые железы отвечают нарушением сперматогенеза и прекращением менструаций;
• придатки кожи — волосы выпадают, ногти грубеют и меняют свою структуру.

У препарата могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться.

Механизм действия цитостатиков

Два ведущих механизма:

• изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации — восстановления непрерывности нити при повреждении;
• разлад клеточного деления — типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.

Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна.

Место генно-инженерных биологических и таргетных препаратов в терапии ревматоидного артрита

Представлены основные этиологические и патогенетические факторы возникновения ревматоидного артрита, а также основные группы препаратов для его лечения. В частности, рассмотрены вопросы назначения базисных противовоспалительных препаратов и тактика применения генно-инженерных биологических и таргетных препаратов при недостаточности эффектов первых. Особое внимание уделено стратегии выбора генно-инженерных биологических и таргетных препаратов с учетом риска развития осложнений на фоне такого лечения. Кроме того, проанализированы основные показатели эффективности проводимой терапии.

Таблица 1. Классификационные критерии ревматоидного артрита ACR/EULAR

Таблица 2. Характеристика ингибиторов ФНО-альфа

Рис. 1. Динамика активности РА по DAS 28-CRP у пациентов, получавших инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол и голимумаб в течение 102 недель

Рис. 2. Пациентка А. 46 лет до и после лечения

Рис. 3. Динамика активности РА по DAS 28-CRP и качества жизни по HAQ-DI на фоне лечения абатацептом в течение двух лет

Рис. 4. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии абатацептом в течение 24 недель наблюдения

Рис. 5. Динамика активности РА по DAS 28-CRP на фоне терапии тоцилизумабом

Рис. 6. Динамика активности РА по DAS 28-CRP и качества жизни по HAQ на фоне терапии ритуксимабом в течение 12 месяцев наблюдения

Таблица 3. Динамика основных показателей активности РА и функционального статуса на фоне лечения тофацитинибом

Таблица 4. Нежелательные реакции, выявленные при наблюдении за больными, получавшими ГИБТ в центре ГИБТ СЗГМУ им. И.И. Мечникова

Таблица 5. Исходы беременностей у пациенток с РА на фоне терапии ингибиторами ФНО-альфа

Введение

Ревматоидный артрит (РА) характеризуется эрозивным симметричным полиартритом, а также поражением разных органов и систем. Это наиболее часто встречающееся иммуновоспалительное заболевание суставов. Так, распространенность РА среди взрослого населения составляет 0,5–1,0%, соотношение женщин и мужчин – 3–4:1.

Пик заболеваемости приходится на 40–55 лет.

Почти 50% пациентов становятся инвалидами в первые пять лет от начала болезни [1]. Кроме того, у таких больных повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний органов дыхания, злокачественных новообразований, инфекций, депрессии и/или тревоги [2].

Этиология РА до конца не установлена. Однако известно, что в основе патогенеза лежат дефекты Т- и В-клеточных иммунных реакций, приводящие к гиперпродукции провоспалительных цитокинов (в частности, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, интерлейкинов (ИЛ) 6, 1, 17, 12 и 23) и образованию ревматоидных факторов (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и др., индуцирующих воспаление, деструкцию суставов, формирование ревматоидного паннуса и поражение многих висцеральных органов [3–7].

Для верификации диагноза используются классификационные критерии ревматоидного артрита Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology – ACR) и Европейской антиревматической лиги (Еuropean League Against Rheumatism – EULAR) 2010 г. (табл. 1) [8]. Диагноз считается достоверным при шести баллах и более.

Согласно рекомендациям экспертов EULAR [9–11], пациентам с установленным РА следует незамедлительно назначать базисные противовоспалительные препараты (БПВП). К таковым относятся метотрексат, лефлуномид и др. Метотрексат признан золотым стандартом терапии. В отсутствие противопоказаний он является препаратом первой линии [12, 13].

Однако на фоне применения БПВП более чем у половины пациентов не удается удерживать контроль над заболеванием и развитием жизненно угрожающих осложнений. Это стало основанием для включения в комплексную терапию РА генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), блокирующих активность провоспалительных цитокинов и патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов [14].

Необходимо отметить, что ГИБП наряду с БПВП стали основой новой концепции EULAR – «лечение до достижения цели» («treat to target»). Применение данных препаратов позволило достичь не только ремиссии или значимого снижения активности РА, но и длительного безрецидивного течения. Показанием к назначению ГИБП является сохранение средней и высокой активности иммуновоспалительного процесса в течение шести месяцев, несмотря на использование БПВП [10, 11].

В настоящее время в зависимости от механизма действия выделяют несколько групп моноклональных антител (мАТ) [15]:

• ингибиторы ФНО-альфа (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб);
• ингибиторы рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб);
• анти-В-клеточные препараты (ритуксимаб);
• блокаторы костимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт).

Важно подчеркнуть, что последние годы быстро развивается производство биосимиляров, имеющих структурное сходство с оригинальными ГИБП. Однако, прежде чем данные препараты будут выведены на фармацевтический рынок, их эффективность и безопасность должны быть оценены в многоцентровых контролируемых клинических исследованиях.

Новым препаратом в таргетной терапии РА стал тофацитиниб – блокатор сигнальных путей цитокинов через систему янус-киназ [16].

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа

Как было отмечено ранее, важную роль в патогенезе РА играет ФНО-альфа – плейотропный цитокин, обладающий провоспалительной и иммуномодулирующей активностью [17]. Ингибиторы ФНО-альфа подразделяются на три группы:

• моноклональные АТ (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб);
• пегилированный Fab’-фрагмент мАТ (цертолизумаба пэгол);
• модифицированный ФНО-рецептор (этанерцепт).

Их характеристика представлена в табл. 2 [14].

Среди ГИБП ингибиторы ФНО-альфа являются препаратами первой линии у пациентов с РА. В подавляющем большинстве случаев они назначаются в комбинации с метотрексатом при недостаточной эффективности последнего, реже – в виде монотерапии при наличии противопоказаний к метотрексату [14, 18–20]. В данном случае речь идет о таких препаратах, как адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол.

Эффективность лечения, как правило, оценивается в течение 12 недель. Эффект терапии доказан результатами многих клинических исследований, в том числе данными собственного регистра больных РА.

Адалимумаб – болезнь-модифицирующий препарат. К его преимуществам следует отнести быстрое развитие (в среднем на четвертый-пятый день) и длительное сохранение (шесть месяцев и более) эффекта у большинства больных, хороший профиль безопасности и удобство введения [21]. Основным показанием к назначению адалимумаба при РА является предшествующая неэффективность или непереносимость БПВП, в частности метотрексата. Установлено, что эффективность адалимумаба значительно выше при небольшой длительности (до трех лет) заболевания и исходно более высоких показателях активности заболевания (Disease Assessment Score 28 – C-reactive protein – DAS 28-CRP). При этом скорость развития и выраженность эффекта не зависят от возраста пациентов, рентгенологической стадии РА и серопозитивности.

Согласно результатам исследования PREMIER, комбинированное применение адалимумаба и метотрексата превосходило монотерапию адалимумабом по ACR, DAS 28.

Прямых сравнительных рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-альфа не проводилось. Данные метаанализов позволяют сделать вывод о сопоставимой их эффективности при добавлении к метотрексату – достижение ответа по ACR 20 и 50 [15]. Этот вывод подтверждается результатами собственных исследований эффективности и безопасности инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта, цертолизумаба пэгола, голимумаба при лечении больных РА в течение 102 недель (рис. 1).

При рентгенологическом кон-троле установлено, что у 42% пациентов, получавших комбинированное лечение метотрексатом и ингибиторами ФНО-альфа, снизился темп эрозивного процесса. В отдельных случаях также отмечалось уменьшение размеров и числа эрозий (рис. 2).

Для ингибиторов ФНО-альфа характерными нежелательными побочными реакциями являются повышение восприимчивости к инфекциям, включая реактивацию туберкулеза, гистоплазмоза и гепатита В, а также развитие демиелинизирующих заболеваний, волчаночноподобного синдрома, злокачественных новообразований, тромбоэмболии и реакций гиперчувствительности [18]. Следует подчеркнуть, что на фоне такой терапии латентный туберкулез нередко протекает атипично (милиарный туберкулез, внелегочные проявления). В связи с этим у пациентов с РА как в начале, так и в ходе терапии ГИБП требуется проведение скрининга – квантиферонового теста, диаскин-теста, теста T-Spot, компьютерной томографии органов грудной клетки. Лечение ингибиторами ФНО-альфа у носителей вируса гепатита С и В должно проводиться с осторожностью и под контролем лабораторных показателей из-за риска обострения заболеваний.

При лечении генно-инженерными биологическими препаратами нередко формируются нейтрализующие антитела, что приводит к снижению эффективности такового. Чаще образуются антитела к ингибиторам ФНО, содержащим как человеческий, так и мышиный белок. Это существенно повышает их иммуногенность. Частота выявления нейтрализующих антител к ингибиторам ФНО колеблется от 7 до 53% в зависимости от принимаемой дозы [22, 23]. Согласно данным нашего регистра, у четырех пациентов, получающих в комбинации с ингибиторами ФНО метотрексат, через шесть месяцев лечения помимо снижения эффективности проводимой терапии выявляются нейтрализующие антитела в титре 125,8 ± 10,7. В то же время анализ литературы свидетельствует, что при лечении РА этанерцептом или адалимумабом нейтрализующие антитела обнаруживают реже – в 5–17% случаев. Установлено, что в случае прерывания лечения ГИБП образование антител может увеличиться в два-три раза [20].

Блокатор костимуляции Т-лимфоцитов

Абатацепт, представляющий собой гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена СТ4 человека, связанного с модифицированным Fc (СН2- и СН3-областями) фрагментом иммуноглобулина (Ig) G1, обладает меньшей иммуногенностью, чем ингибиторы ФНО-альфа [24]. Препарат подавляет активацию T-лимфоцитов и, следовательно, уменьшает пролиферацию, а также продукцию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6 и интерферона гамма). Абатацепт используется для лечения РА как в сочетании с метотрексатом или другими базисными средствами, так и в виде монотерапии. Согласно проведенным международным многоцентровым исследованиям, в частности ATTAIN и ATTEST, по эффективности и безопасности абатацепт сопоставим с ингибиторами ФНО-альфа. При РА его можно использовать как в качестве препарата первой линии, так и в качестве препарата второй линии при неэффективности ингибиторов ФНО-альфа [24]. Кроме того, согласно данным рандомизированных клинических исследований, абатацепт не увеличивает риск туберкулеза и злокачественных новообразований.

В нашей когорте абатацепт получают 36 больных РА, 30 из которых принимают его в сочетании с метотрексатом, шесть – в виде монотерапии из-за непереносимости БПВП. К 24-й неделе лечения у пациентов достигнута низкая активность заболевания, снизились лабораторные показатели – РФ, АЦЦП, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ). Отмечалось также улучшение качества жизни, согласно значениям опросника оценки здоровья (Health Assessment Questionare Disability Index – HAQ-DI). Положительная динамика сохранялась в течение 12 месяцев наблюдения. В данной группе пациентов серьезных нежелательных явлений не отмечено (рис. 3 и 4).

Ингибиторы рецепторов интерлейкина 6

Достаточно широко в терапии РА используют моноклональные антитела к ИЛ-6, которые обладают целым спектром провоспалительных эффектов. К препаратам этой группы относится тоцилизумаб.

Тоцилизумаб – гуманизированное мАТ (IgG1), действие которого направлено на мембранные и растворимые рецепторы ИЛ-6 [25].

Тоцилизумаб является препаратом выбора у пациентов с выраженным полиартикулярным поражением и значимыми си-стемными проявлениями РА [26, 27]. Однако при назначении такого лечения необходим тщательный мониторинг липидограмм [25].

При РА ингибиторы рецепторов ИЛ-6 применяются внутривенно капельно в дозе 4 или 8 мг/кг в течение как минимум одного часа один раз в четыре недели.

При анализе данных собственного регистра больных РА отмечено, что у получавших тоцилизу-маб в течение 24 недель значимо снизилась активность РА по DAS 28-CRP. Достигнутый на фоне лечения эффект сохранялся на протяжении пяти лет наблюдения (рис. 5).

Анти-В-клеточные препараты

Среди разнообразных нарушений иммунорегуляции, лежащих в основе развития РА, особое место занимает В-клеточное звено иммунитета, участвующее в синтезе широкого спектра органонеспецифических аутоантител. Указанные антитела инициируют иммуновоспалительный процесс в тканях суставов, который и приводит к деструкции суставов [26]. Ритуксимаб относится к препаратам, ингибирующим CD20 В-лимфоциты. Согласно результатам метаанализов, он обладает высокой эффективностью при серопозитивном по РФ и АЦЦП ревматоидном артрите [27], а также при системных проявлениях РА (васкулите, синдроме Шегрена и др.). Получены также данные о том, что достигнутый положительный эффект на фоне продолжающегося лечения РА с применением ритуксимаба сохраняется в течение семи лет (более десяти инфузий) [28].

В нашем регистре больных РА ритуксимаб получают 464. В 21% случаев он назначался в качестве препарата первой линии, в 79% – в качестве препарата следующей линии из-за неэффективности или непереносимости других групп ГИБП. Через 24 недели после первого курса лечения в обеих группах пациентов зафиксировано значимое снижение активности РА и улучшение качества жизни. Тем не менее следует отметить, что клинический эффект на фоне ритуксимаба развивается медленнее, чем на фоне терапии ингибиторами ФНО-альфа и рецепторов ИЛ-6, – через 8–16 недель после внутривенного введения [29]. В 0,6% случаев он продемонстрировал первичную неэффективность, в 2,5% – наблюдалось снижение эффективности лечения после трех-четырех циклов введения. Инфузионные реакции отмечались лишь в 2,7% случаев (рис. 6).

Для профилактики инфузионных реакций перед введением ритуксимаба рекомендуется проводить премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, парацетамол и дифенгидрамин) или глюкокортикостероидами (250 мг метилпреднизолона внутривенно). Следует отметить, что выбор ритуксимаба сопряжен с низким риском реактивации туберкулеза. Однако частота респираторных инфекций сопоставима с таковой на фоне применения других групп ГИБП. К факторам риска развития инфекционных осложнений при лечении ритуксимабом относятся хронические заболевания легких и снижение уровня IgG в крови.

С осторожностью ритуксимаб следует применять у носителей вируса гепатита В. Наиболее тяжелым, но крайне редким осложнением такой терапии является мультифокальная лейкоэнцефалопатия [28].

Ритуксимаб при РА назначается внутривенно капельно, 1000 мг, в первый и 15-й дни цикла, возможно снижение вводимой дозы до 500 мг, максимальная скорость инфузии – 400 мг/ч.

Блокаторы сигнальных путей клеток-мишеней через систему янус-киназ

Новыми препаратами таргетной терапии РА стали тофацитиниб и барицитиниб, блокирующие сигнальные пути клеток-мишеней через систему янус-киназ [29]. Данные препараты показаны для лечения пациентов с умеренным или тяжелым РА с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов, а также при неэффективности ингибиторов ФНО-альфа.

Тофацитиниб назначается в дозе 5 мг два раза в сутки, барицитиниб – в дозе 4 мг один раз в сутки. Они могут быть использованы как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии с метотрексатом или другими БПВП.

Высокая эффективность тофацитиниба у разных категорий больных РА была продемонстрирована в рамках контролируемых исследований, в том числе в продленных их фазах [30]. Подтверждением его эффективности при РА являются результаты исследования РЕМАРКА [10]. В таблице 3 представлена динамика показателей активности РА и функционального индекса HAQ на фоне лечения тофацитинибом [30]. Достоверное снижение этих параметров отмечалось уже к 12-й неделе наблюдения. При этом у 49% пациентов удалось достичь низкой активности заболевания. Применение тофацитиниба во второй и третьей линии фармакотерапии в комбинации со стандартными БПВП позволяет достоверно улучшить результаты лечения РА, резистентного к БПВП, а также к различным ГИБП [29].

Нежелательные реакции терапии

Наиболее полные данные о нежелательных явлениях, развивающихся на фоне применения ГИБП, представлены в Консенсусе по биологической терапии EULAR [14]. К самым частым относят инфекции. Это также подтверждают данные наших наблюдений (табл. 4). Сведения о риске развития злокачественных новообразований у больных РА, получавших ГИБП, противоречивы. В то же время большинство авторов отмечают, что в этой популяции риск развития лимфопролиферативных заболеваний достаточно высок [3].

Применение во время беременности

Последнее десятилетие ГИБП используют для лечения больных ревматическими заболеваниями с возрастающей частотой, что повышает важность оценки их безопасности для плода. Несмотря на широту применения, данных о безопасности ГИБП при беременности и лактации недостаточно.

Большинство ГИБП являются моноклональными антителами IgG1, состоят из Fab- и Fc-фрагментов IgG и активно проникают через плаценту посредством Fc-рецепторов трофобласта.

Во всех исследованиях на животных воздействие IgG на плод было оценено как очень низкое в течение органогенеза, то есть на ранних сроках беременности. Плацентарная передача начинается со второго триместра гестации и нарастает до родов, когда материнские и плодные сывороточные уровни препарата становятся эквивалентными или даже повышенными в сыворотке пуповинной крови [31, 32].

С 2011 г. сотрудниками СЗГМУ им. И.И. Мечникова проводится проспективное когортное наблюдение за пациентками с РА, получавшими ГИБП в период гестации (табл. 5). Все перечисленные беременности на фоне генно-инженерной биологической терапии являлись исходами «аварийной контрацепции».

Анализ материнских и младенческих исходов гестации позволяет сделать вывод, что ингибиторы ФНО-альфа являются препаратами низкого риска у беременных. Решение о терапии в период беременности, особенно во второй ее половине, должно основываться на оценке риска для ребенка и ожидаемого конт-роля активности заболевания у матери.

Для того чтобы обеспечить низкий уровень препарата или его отсутствие в пуповинной крови новорожденного, ингибиторы ФНО-альфа должны быть отменены при установлении факта беременности или, если это оправданно течением заболевания у матери, во втором триместре беременности.

Пациентки с активным РА имеют повышенный риск ослож­ненного течения и неблаго­приятного исхода беременности, в частности невынашивания, преждевременных родов, низкого веса новорожденного, осложнений в перинатальном или послеродовом периоде.

Беременность у больных РА должна быть планируемой, так как течение основного заболевания, а также исходы бе­ременности в полной мере опре­деляются активностью болезни и проводимой терапией. Вопросы планирования беременности должны обсуждаться с каждой пациенткой фертильного возраста.

Заключение

Применение ГИБП и ингибиторов янус-киназ позволяет существенно повысить эффективность терапии РА. Все ингибиторы ФНО-альфа, а также абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб и ингибиторы янус-киназ имеют достаточно высокую эффективность при РА, резистентном к метотрексату и другим БПВП (уровень доказательности А).

Перевод больных РА с ингибиторов ФНО-альфа на ритуксимаб, тоцилизумаб или абатацепт в случае непереносимости или наличия побочных эффектов сопровождается повышением эффективности проводимой терапии (уровень доказательности А).

ГИБП в сочетании с метотрексатом более эффективны, чем монотерапия ГИБП (уровень доказательности А).

Рациональное применение ГИБП и таргетных препаратов в комплексном лечении РА позволяет улучшить прогноз и качество жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и ее написании. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

Какие цитостатики назначают чаще всего?

Назначаются только активно работающие при этой злокачественной нозологии и оптимальные в конкретном клиническом случае. Самый широкий диапазон активности у антибиотика доксорубицина, алкилирующих платиновых производных и циклофосфана, растительных таксанов и антиметаболитов фторурацила и метотрексата.

Клинические рекомендации предлагают использовать самые эффективные комбинации лекарств с оптимальным соотношением эффективности и токсичности. В нашей клинике мы подбираем цитостатическую терапию индивидуально — по чувствительности раковой опухоли. Мы не гарантируем отсутствия токсичности, но умеем минимизировать её проявления и ускорять восстановление нормальных тканей.

Запись на консультацию круглосуточно

+7+7+78

Классификация иммунодепрессантов

Препараты иммунодепрессантов классифицируют на:

• цитостатики: антиметаболиты: азатиоприн, метотрексат, микофеноловая кислота, микофенолат натрия;
• алкилирующие агенты: циклофосфамид;

Иммунодепрессивное действие присуще также противомалярийным препаратам – хлорохину, гидроксихлорохину, препаратам золота – ауранофину, ауротиомалату натрия, ауротиоглюкозе.