Современная стратегия терапии ревматоидного артрита

Цитостатики с греческого «делающие клетку неподвижной», в онкологии используются с 1947 года. Эти лекарственные препараты нарушают жизнедеятельность клетки, вынуждая идти на самоубийство — апоптоз. Цитостатики используются не только для лечения злокачественных процессов, но также ревматических и аутоиммунных болезней.

• Что такое цитостатики?
• Классификация цитостатиков
• Как действуют цитостатики?
• Область применения цитостатиков
• Показания и противопоказания к применению цитостатиков
• Побочные эффекты цитостатиков
• Механизм действия цитостатиков
• Какие цитостатики назначают чаще всего?

Что такое цитостатики?

Химиотерапия — это исключительно использование цитостатиков. Помимо химиотерапии противоопухолевое лечение включает эндокринное воздействие с помощью гормональных препаратов, «выключающую» определённую биохимическую реакцию таргетную терапию и применение биологических — иммуно-онкологических средств, которые сами не действуют на злокачественную клетку, но активируют иммунных защитников.

Цитостатики повреждают все быстро делящиеся клетки — любые злокачественные и нормальные клетки крови, костного мозга и половых желез. Со временем клеточные клоны вырабатывают устойчивость к цитостатикам, снижая результативность химиотерапии.

Классификация цитостатиков

Все цитостатические препараты разделены на 4 больших группы по механизму действия или происхождению:

• алкилирующие цитостатики, которые запутывают нити ДНК образованием внеплановых связок с ними;
• антиметаболиты внешне очень схожи с человеческими белковыми веществами, участвующими в клеточной жизнедеятельности, но в отличии от естественных, вмешательством своим приводят к клеточной гибели;
• противоопухолевые антибиотики по химическому происхождению такие же антибактериальные препараты, что мы используем для борьбы с воспалением и инфекциями, но на бактериальную флору они не влияют, зато убивают раковые клетки;
• цитостатики растительного происхождения имеют схожесть механизмов повреждения клеточных структур, но главное объединяющее начало — первоначальное их получение из растительного сырья, теперь большинство лабораторно синтезируется.

Гормоны никакого отношения к цитостатикам не имеют, поскольку их действие заключается в антагонизме с натуральными половыми гормонами либо в прямой или косвенной блокаде их выработки. Недостаток гормонов или подмена их антигормоном тоже приводит к клеточной гибели.

Современная стратегия терапии ревматоидного артрита

Распространенность и тяжесть этой патологии, сложность патогенетических механизмов, гетерогенность клинических форм и течения заболевания делают его терапию серьезной задачей. РА негативно влияет не только на пациентов и членов их семей, но и на общество в целом в связи с нетрудоспособностью, снижением производительности пациентов, необходимостью ресурсоемкой медицинской помощи, что подчеркивает важность эффективного ведения больных [3,4]. За последние два десятилетия оптимизация использования синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и появление генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП) сделали возможными эффективное подавление воспаления, торможение деструкции суставов и улучшение результатов лечения в целом. Цели лечения изменились от контроля симптоматики воспаления и достижения низкого уровня активности заболевания до достижения и поддержания клинической ремиссии у значительного числа пациентов. В дополнение к подавлению воспаления торможение прогрессирования суставной деструкции суставов также стало важной и достижимой целью [5]. Наконец, с помощью современных методов медикаментозной терапии возможны сохранение и восстановление функциональных возможностей, снижение вероятности развития сопутствующей РА патологии (атеросклероз), восстановление качества жизни пациентов, а также сохранение их социальной активности. Оценка исходов РА, основанная на анализе многолетней динамики активности и прогрессирования болезни в длительных когортных исследованиях и клинических наблюдениях, позволяет сделать следующие основные выводы в отношении возможностей контроля над болезнью [6–14]: • РА – гетерогенное заболевание по клинико–иммунологическим характеристикам, воспалительной активности и скорости прогрессирования деструктивных изменений; • основными факторами, определяющими исходы РА, являются выраженность и персистенция воспаления; • на ранней стадии болезни лечение максимально эффективно; • рано назначенная патогенетическая терапия позволяет в той или иной степени контролировать активность РА, включая возможность развития стойко низкой активности болезни и клинической ремиссии; • различные методы патогенетической терапии могут обладать неодинаковым потенциалом в отношении торможения структурных нарушений. Одним из наиболее важных достижений в лечении РА стало внедрение терапии ГИБП. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано для лечения РА 8 препаратов этой группы (табл. 1). Если лечение БПВП, в первую очередь метотрексатом, является основой медикаментозной терапии РА [1,2,13,14], то ГИБП – основное средство преодоления лекарственной резистентности у больных с тяжелым, торпидным течением болезни. Внедрение современных методов агрессивной терапии РА изменило представление о цели лечения – как указывалось выше, это достижение клинической ремиссии у большинства пациентов [15,16]. Несмотря на важность внедрения новых лекарственных препаратов, оптимальная стратегия лечения признается в настоящее время главным компонентом достижения терапевтического успеха. Основными принципами успешного лечения РА на основании данных крупного метаанализа [17] являются: • немедленное начало активной терапии после установления диагноза; • активное ведение больного, тщательный контроль его состояния; • подбор новой схемы терапии при недостаточной эффективности предыдущей. Эти принципы основаны на достаточно большой доказательной базе. При этом авторы метаанализа специально отмечают, что нет оснований считать, что какая– либо конкретная схема применения препаратов имеет существенные преимущества перед другими. Парадигма интенсивного лечения на ранней стадии РА Для больных ранним РА четко показано, что активная терапия БПВП, в первую очередь метотрексатом, начатая сразу после установления диагноза, эффективна не только в отношении подавления симптоматики (боли и скованности), воспалительной активности, снижения выраженности функциональных нарушений, но и в отношении предотвращения инвалидизации (см. ниже), включая замедление прогрессирования деструктивных изменений в суставах. Лечение с помощью синтетических DMARDs (метотрексат, лефлуномид или сульфасалазин) не только является клинически эффективным [18–21], но и способно подавлять рентгенологическое прогрессирование [20,22]. Для ГИБП также достоверно показана высокая эффективность в отношении клинических симптомов РА и замедления рентгенологического прогрессирования [23]. Парадигма раннего интенсивного лечения состоит в максимально быстром назначении агрессивной терапии РА сразу после верификации диагноза. Финское исследование комбинированной терапии синтетическими БПВП по сравнению с монотерапией БПВП (FIN–RACO) в группе раннего РА [24] показало, что в течение 2 лет у 71% больных в группе комбинированной терапии БПВП был достигнут 50% клинический ответ (ACR50) по сравнению с 58% при использовании монотерапии. Интересно, что через 5 лет обе группы имели схожие показатели улучшения клинических параметров активности, но в группе комбинированной терапии было выявлено значимо менее выраженное рентгенологическое прогрессирование [25]. Метаанализ, сравнивающий раннее (длительность заболевания менее 2 лет) назначение БПВП по сравнению с отсроченным на более поздние сроки назначением синтетических БПВП, продемонстрировал значительное снижение долгосрочных темпов рентгенологического прогрессирования у пациентов с РА, получавших БПВП на ранних стадиях заболевания [26]. Целенаправленная терапия и жесткий контроль при РА До сих пор многие из решений, принимаемых врачами для инициирования и изменения терапии РА, опираются на субъективные оценки активности заболевания и функциональных нарушений врачом и пациентом. В то же время сейчас разработаны и апробированы, а также рекомендованы врачебными сообществами и во многих странах официально приняты клинические инструменты для количественной оценки активности заболевания и функционального состояния пациента [1,2]. При РА в течение последнего десятилетия активно используется заимствованная из других областей медицины, таких как диабетология, парадигма «жесткого контроля» состояния больного. В нескольких крупных исследованиях (TICORA, BeST, CAMERA, уже упоминавшееся FIN–RACO) были получены важные данные, показывающие, что можно улучшить клинические исходы у пациентов с РА без назначения инновационных препаратов, а только используя активное ведение пациента с определением конкретных целей лечения и применением количественных методов оценки активности болезни [24,27–29]. В исследовании TICORA [28] в группе «жесткого контроля», или группе интенсивной терапии, лечение стандартными БПВП усиливалось, если активность болезни во время визита к ревматологу была выше, чем конкретные целевые значения индексов активности. В группе обычной терапии при осмотре каждые 3 мес. изменения терапии были основаны на решении врача, а не на оценке активности заболевания или проводились с учетом конкретной цели. В результате группа интенсивной терапии характеризовалась более низкой активностью болезни и высокой частотой достижения клинической ремиссии заболевания по сравнению с группой обычной терапии. В исследовании CAMERA при раннем РА [29] у пациентов в группе интенсивной терапии доза метотрексата пересматривалась ежемесячно в зависимости от ответа на терапию путем количественной оценки активности болезни с использованием компьютерной программы для принятия решения. В результате также наблюдалось значительное улучшение клинического ответа по сравнению с группой с обычной методикой ведения. Таким образом, клинические исследования подтвердили, что целенаправленная терапия РА с использованием количественных оценок активности заболевания приводит к значительному улучшению клинических исходов. Стратегия «Treat to target» – «Лечение до достижения цели» Современная парадигма ведения больных РА была представлена в 2010 г. в международной программе «Treat to target» (T2T) – «Лечение до достижения цели» [30,31]. В программе Т2Т не указываются конкретные методы лечения, но обозначены общие принципы и рекомендации по оптимальному ведению больных. Достигнутый консенсус основывается на данных, полученных при системном анализе литературы, в которой описываются стратегические терапевтические подходы, обеспечивающие наилучшие результаты. Последние положения были приняты в марте 2009 г., в их разработке приняли участие 60 экспертов из 25 стран Европы, Северной и Латинской Америки, Японии и Австралии, а также представители пациентов. В рекомендациях не упоминается никаких конкретных препаратов, а также классов препаратов; первостепенное значение здесь придается терапевтическим стратегиям, нацеленным на улучшение помощи пациентам с РА. Общие принципы Т2Т сформулированы следующим образом: А. Лечение РА следует проводить на основании совместного решения пациента и врача–ревматолога. B. Основная цель при лечении больного РА — обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и увеличения социальных возможностей пациента. C. Подавление воспаления – важнейший способ достижения этой цели. D. Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при РА. На основании общих принципов международным комитетом разработаны 10 рекомендаций Т2Т по лечению РА до достижения цели, основанных на научных доказательствах и мнении экспертов. 1. Первичная цель лечения РА – достижение состояния клинической ремиссии. 2. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значимой воспалительной активности. 3. Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности РА, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании. 4. До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 мес. 5. Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: у пациентов с умеренной/высокой степенью активности – ежемесячно, у пациентов со стойко низкой активностью или в состоянии ремиссии – реже (1 раз в 3–6 мес.). 6. В каждодневной клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов. 7. Помимо использования комплексных показателей активности заболевания при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции. 8. К желаемой цели лечения необходимо стремиться в течение всего периода заболевания. 9. На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов. 10. Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога. Алгоритм ведения больного с РА в соответствии со стратегией Т2Т может быть представлен в графической форме (рис. 1). Для российской ревматологической практики особенно важны следующие принципы инициативы Т2Т [31]: 1. Нацеленность на сохранение качества жизни и социальной активности (в противовес зачастую имеющей место практике быстрого определения инвалидности). 2. Тщательный контроль над процессом лечения с использованием современных интегральных показателей активности болезни и, соответственно, повышение роли специалиста–ревматолога в системе оказания медицинской помощи. 3. Активное подавление воспалительного процесса с целью достижения ремиссии, что стало возможным благодаря внедрению ГИБП. 4. Поддержание достигнутого улучшения при помощи целенаправленной терапии в период заболевания (фактически – на протяжении всей жизни больного), что диктует необходимость улучшения медикаментозного снабжения. Относительно конкретных препаратов и схем лечения рекомендации основываются на данных крупных метаанализов. В отношении традиционных (синтетических) БПВП, таких как метотрексат, лефлуномид и др., которые до сих пор являются основой патогенетической терапии РА, обоснованы следующие выводы [32]: • метотрексат среди всех синтетических БПВП наиболее эффективен в отношении активности РА и структурных повреждений; • лефлуномид близок к метотрексату по эффективности; • сульфасалазин и соли золота (инъекционные) эффективны в отношении симптоматики и структурных повреждений; • циклоспорин, гидроксихлорохин, миноциклин, такролимус эффективны в отношении суставного синдрома; • ауранофин и Д–пеницилламин не имеют строго доказанного превосходства над плацебо; • циклофосфамид и азатиоприн повышают риск развития опухолей и инфекций. Таким образом, систематический анализ подтвердил, что метотрексат заслуженно занимает позицию «золотого стандарта» патогенетической терапии РА и должен назначаться (при отсутствии противопоказаний) в качестве препарата первой линии среди БПВП. Важным компонентом лечения РА остаются глюкокортикоиды (ГК). Известны следующие основные факты, касающиеся их применения при РА [33]: • ГК эффективны в качестве бридж–терапии (то есть при относительно кратковременном назначении в низких и средних дозах на период до развертывания действия БПВП либо при смене базисных препаратов); • при раннем РА низкие дозы ГК (≤7,5 мг/сут. в пересчете на преднизолон) могут уменьшать рентгенологическое прогрессирование; • при развернутом и позднем РА дозы ГК ≤15 мг/сут. способствуют снижению активности болезни; • доза ГК может медленно снижаться по достижении успеха. В настоящее время наиболее динамично развивающаяся группа антиревматических средств – ГИБП представлена в России 8 препаратами, имеющими различные механизмы действия и направленными против различных молекул–мишеней (табл. 1). Наиболее длительно и широко применяющимися в ревматологии препаратами среди ГИБП являются ингибиторы фактора некроза опухоли–α (ФНО–α), к которым относятся моноклональные антитела инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб, рекомбинантная молекула, содержащая растворимый рецептор ФНО–α, – этанерцепт, и препарат, содержащий ПЭГилированный Fab–фрагмент антитела к ФНО–α цертолизумаба пэгол. Ингибиторы ФНО–α традиционно считаются препаратами первого ряда биологической терапии, поскольку именно они (точнее, инфликсимаб и этанерцепт) были первыми в мире представителями ГИБП и в отношении них имеется наибольшая доказательная база при РА. В то же время накопленные за последние годы данные говорят о возможности применения в качестве препаратов первого ряда биологической терапии и других ГИБП, таких как ритуксимаб или тоцилизумаб. Согласно данным одного из крупных систематизированных анализов [34], наиболее доказательными являются следующие данные относительно применения ГИБП при РА: • эффективны при первичном назначении у больных, не получавших ранее метотрексат: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатацепт; • эффективны у больных с недостаточной эффективностью метотрексата: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт; • при недостаточном ответе на ингибиторы ФНО эффективен переход на ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт; • переключение на другой анти–ФНО при недостаточном эффекте первого препарата из этой группы возможно, но менее подтверждено фактами; • ингибиторы ФНО повышают вероятность инфекций. В рамках деятельности Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism (EULAR)) в 2010 г. созданы новые клинические рекомендации по лечению РА [35]. Они так же, как и программа Т2Т, содержат основные принципы и собственно рекомендации. Основные принципы сформулированы так: • ревматологи – специалисты, которые первично занимаются больными РА; • лечение больных РА должно быть направлено на наилучшие результаты и базироваться на совместном решении врача и пациента; • РА – дорогое заболевание в отношении медицинских расходов и расходов, связанных со снижением производительности, эти обстоятельства должны рассматриваться лечащим ревматологом. Рекомендации EULAR по лечению РА в краткой форме представлены ниже: 1. Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП. 2. Цель лечения – как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента. Если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем ее частого мониторинга (каждые 1–3 мес.). 3. Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА. 4. В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости) следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции). 5. Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП. 6. ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП. 7. Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, то при наличии факторов неблагоприятного прогноза (положительные тесты на ревматоидный фактор и антицитруллиновые антитела, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни) должно быть обсуждено добавление ГИБП, а при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза – переключение на другой синтетический БПВП. 8. Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО–α, который должен комбинироваться с метотрексатом. 9. При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб. 10. При рефрактерном тяжелом РА либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид. 11. Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами. 12. Если у больного стойкая ремиссия, то доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП. 13. В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП как общее решение врача и пациента. 14. У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП (в качестве первой схемы лечения). 15. При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы, как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения. В клинических рекомендациях EULAR по лечению РА делается акцент на максимально раннее начало терапии сильнодействующими медикаментозными средствами, такими как метотрексат и ГИБП. При этом для пациентов, имеющих серьезный прогноз, признается возможным использование комбинации метотрексата и ГИБП в качестве первой схемы патогенетической терапии. Для практики необходима конкретизация алгоритма Т2Т. С учетом рекомендаций EULAR может быть представлена принципиальная схема (рис. 2). Лечение должно начинаться с метотрексата, оптимально применение его формы для подкожных инъекций, которая может быть более эффективной и хорошо переносимой по сравнению с пероральными формами. При необходимости больной должен переводиться на комбинацию метотрексата и ГИБП. В случае достижения успеха сохраняется последняя схема лечения, при отсутствии достижения цели терапия вновь пересматривается ежеквартально. Медико–социальные последствия внедрения современной стратегии лечения РА В странах, где ревматологическая помощь населению достаточно развита, к настоящему времени получены убедительные данные о значительных положительных сдвигах в плане снижения бремени заболевания для общества. Одним из важнейших последствий внедрения современной стратегии агрессивного лечения РА стало снижение стойкой нетрудоспособности пациентов. Так, по данным Шведского национального регистра социального страхования (Swedish National Social Insurance Register) [36], в 1990–х гг. РА был причиной почти 2% всех случаев стойкой нетрудоспособности, требовавшей выплаты пенсии. Этот процент существенно (до 1,5%) снизился уже к 2000 г., а к 2009 г. уменьшился вдвое (1%). В Финляндии [37] наблюдалось снижение инвалидизации больных РА с потерей трудоспособности в первые 2 года от начала заболевания с 8,9% в 2000 г. до 4,8% в 2007 г. В сообщении из США [38] отмечено, что снижение риска нетрудоспособности наблюдалось уже при сравнении групп больных РА, взятых под наблюдение в начале и в конце 1990–х гг. В то же время, несмотря на хорошие результаты в клинической практике в некоторых когортах больных РА, например, при использовании адалимумаба [39,40], другие когортные исследования [41], а также метаанализы [42] показывают, что само по себе назначение ГИБП не дает столь выраженного эффекта в отношении инвалидизации пациентов. Таким образом, именно новая стратегия лечения РА послужила причиной для существенного снижения стойкой нетрудоспособности. Еще одним важным последствием изменения стратегии лечения РА является снижение потребности в крупных ортопедо–хирургических операциях, таких как эндопротезирование суставов [43]. Ярким примером могут служить сообщения из скандинавских стран. Так, согласно данным шведских регистров [44], за период с 1998 по 2006 г. частота проведения тотального эндопротезирования бедра у больных РА снизилась также практически вдвое (с 12,6 до 6,6 на 1000 пациентов). Справедливости ради надо отметить, что такой закономерности не было выявлено в отношении тотальной артропластики коленного сустава. Подобные сообщения о снижении потребности в ортопедической хирургии при РА опубликованы исследователями различных стран с разными уровнями финансирования медицинской помощи, таких как США [45], Япония [46] и Бразилия [47]. Обращает на себя внимание то, что эта тенденция наметилась уже к началу 2000–х гг., в «добиологическую» эру терапии РА (это говорит о самостоятельном значении концепции ранней агрессивной терапии с использованием метотрексата и других активных БПВП), и продолжила развиваться с широким внедрением ГИБП. Заключение С ростом числа препаратов для лечения РА врачи и пациенты сталкиваются с необходимостью принятия трудных решений, касающихся инициирования и прекращения разных видов медикаментозной терапии. Многочисленные исследования подтверждают важность выбора правильной стратегии ведения пациента, которая в настоящее время наиболее концентрированно выражена в рекомендациях Т2Т. Необходимо включение этой стратегии в рутинную клиническую практику с целью оптимизации результатов лечения и снижения ущерба, который РА наносит обществу.

Литература 1. Клинические рекомендации. Ревматология. / Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010. 2. Ревматология: национальное руководство. / Под ред. Е.Л. Насонова М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008. 720 с. 3. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема // Тер. архив. 2004. № 5. С. 5–7. 4. Mease P.J. Improving the routine management of rheumatoid arthritis: the value of tight control // J. Rheumatol. 2010. Vol. 3. Р. 1570–1578. 5. Agarwal S.K. Core Management Principles in Rheumatoid Arthritis to Help Guide Managed Care Professionals // Journal of Managed Care Pharmacy. 2011. Vol. 17. Р. 3–9. 6. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? // РМЖ. 2002. Т. 10. № 22. С. 1009–1010. 7. Emery P. Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How eаrly? How aggresive? // Br. J. Rheumatol. 1995. Vol. 34. Р. 87–90. 8. Каратеев Д.Е., Иванова М.М., Балабанова Р.М., Акимова Т.Ф. Анализ летальных исходов ревматоидного артрита при длительном наблюдении // Россйская ревматология 1998. № 1. С. 17–28. 9. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61. Р. 290–297. 10. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // РМЖ. 2002. Т. 10. № 6. С. 294–302. 11. Каратеев Д.Е. Ретроспективная оценка многолетней базисной терапии у больных ревматоидным артритом // Научно–практическая ревматология. 2003. № 3. С. 32–36. 12. Каратеев Д.Е. Основные тенденции и вариабельность эволюции ревматоидного артрита: результаты многолетнего наблюдения // Научно–практическая ревматология. 2004. № 1. С. 8–14. 13. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В., Чемерис Н.А. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита // Клин. фармакол. терапия. 2005. № 1. С. 72–75. 14. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Тогизбаев Г. Современные принципы ведения больных ранним артритом // РМЖ. 2008. Т. 16. № 24. С. 1610–1615. 15. Smolen J.S., Aletaha D., Machold K.P. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis. Best Pract. Res // Clin. Rheumatol. 2005. Vol. 19. Р. 163–177. 16. Каратеев Д.Е. Низкая активность и ремиссия при ревматоидном артрите: клинические, иммунологические и морфологические аспекты // Научно–практическая ревматология. 2009. № 5. С. 4–12. 17. Knevel R., Schoels M., Huizinga T. et al. Current evidence of a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with the disease modifying anti–rheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 987–994. 18. Weinblatt M.E., Coblyn J.S., Fox D.A. et al. Efficacy of low–dose methotrexate in rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 1985. Vol. 312. Р. 818–822. 19. Williams H.J., Willkens R.F., Samuelson C.O. Jr. et al. Comparison of low– dose oral pulse methotrexate and placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial // Arthritis Rheum. 1985. Vol. 28. Р. 721–730. 20. Cohen S., Cannon G.W., Schiff M. et al. Two–year, blinded, random– ized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. Р. 1984–1992. 21. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double–blind, randomised, multicentre trial. European Leflunomide Study Group // Lancet. 1999. Vol. 353 (9149).Р. 259–266. 22. Sharp J.T., Strand V., Leung H., Hurley F., Loew–Friedrich I. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group // Arthritis Rheum. 2000. Vol. 43. Р. 495–505. 23. Furst D.E., Keystone E.C., Braun J. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2011 // Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71. Suppl 2. Р. 2–45. 24. Mottonen T., Hannonen P., Leirisalo–Repo M. et al. Comparison of com– bination therapy with single–drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN–RACo trial group // Lancet. 1999. Vol. 353 (9164). Р. 1568–1573. 25. Korpela M., Laasonen L., Hannonen P. et al. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease–modifying antirheumatic drugs: five–year experience from the FIN–RACo study // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 2072–2081. 26. Finckh A., Liang M.H., van Herckenrode C.M., de Pablo P. Long–term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthri– tis: A meta–analysis // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 55. Р. 864–872. 27. Goekoop–Ruiterman Y.P., de Vries–Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52. Р. 3381–3390. 28. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single–blind ran– domised controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364 (9430). Р. 263–269. 29. Verstappen S.M., Jacobs J.W., van der Veen M.J. et al. Utrecht Rheumatoid Arthritis Cohort study group. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open–label strategy trial) // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66. Р. 1443–1149. 30. Smolen J., Aletaha D., Bijlsma J. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. Р. 631–637. 31. Каратеев Д.Е. Академия ревматологии на российской земле // Consilium medicum. 2010, экстра–выпуск. С. 3–14. 32. Gaujoux–Viala C., Smolen J., Landewe R. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease modifying anti–rheumatic drugs: a systematic literature review in forming the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 1004–1009. 33. Gorter S., Bijlsma J., Cutolo M. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 1010–1014. 34. Nam J., Winthrop K., Cutolo M. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease modifying anti–rheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 976–986. 35. Smolen J., Landewe R., Breedveld F. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease–modifying antirheumatic drugs // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 964–975. 36. Hallert E., Husberg M., Bernfort L. The incidence of permanent work disability in patients with rheumatoid arthritis in Sweden 1990–2010: before and after introduction of biologic agents // Rheumatology (Oxford). 2012. Vol. 51. Р. 338–346. 37. Rantalaiho V.M., Kautiainen H., Jarvenpaa S. et al. Decline in work disability caused by early rheumatoid arthritis: results from a nationwide Finnish register, 2000–8 // Ann Rheum Dis. 2012, Jun 7. . 38. Nikiphorou E., Guh D., Bansback N. et al. Work disability rates in RA. Results from an inception cohort with 24 years follow–up. Rheumatology (Oxford). 2012. Vol. 51. Р. 385–392. 39. Kruger K., Wollenhaupt J., Lorenz H.M. et al. Reduction in sickness absence in patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab: data from a German non interventional study // Rheumatol Int. 2011, Dec 30. , doi: 10.1007/s00296–011–2033–5. Epub 2011 Aug 6. 40. Kleinert S., Tony H.P., Krause A. et al. Impact of patient and disease characteristics on therapeutic success during adalimumab treatment of patients with rheumatoid arthritis: data from a German noninterventional observational study // Rheumatol Int. 20, Vol. 32. Р. 2759–2767. 41. Allaire S., Wolfe F., Niu J. et al. Evaluation of the effect of anti–tumor necrosis factor agent use on rheumatoid arthritis work disability: the jury is still out // Arthritis Rheum. 2008, Aug 15. Vol. 59 (8). Р. 1082–1089. 42. Wee M.M., Lems W.F., Usan H. et al. The effect of biological agents on work participation in rheumatoid arthritis patients: a systematic review // Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71. Р. 161–171. 43. Khan N., Sokka T. Declining needs for total joint replacements for rheumatoid arthritis // Arthritis Research & Therapy. 2011. Vol. 13. Р. 130–131. 44. Hekmat K., Jacobsson L., Nilsson J–A., et al. Decrease in the incidence of total hip arthroplasties in patients with rheumatoid arthritis – results from a well defined population in south Sweden // Arthritis Res Ther. 2011. Vol. 13. R67. 45. Da Silva E., Doran M.F., Crowson C.S. et al. Declining use of orthopedic surgery in patients with rheumatoid arthritis? Results of a long–term, population–based assessment // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 49. Р. 216–220. 46. Momohara S., Inoue E., Ikari K. et l. Decrease in orthopaedic operations, including total joint replacements, in patients with rheumatoid arthritis between 2001 and 2007: data from Japanese outpatients in a single institute–based large observational cohort (IORRA) // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. Р. 312–313. 47. De Piano L.P., Golmia R.P., Scheinberg M.A. Decreased need of large joint replacement in patients with rheumatoid arthritis in a specialized Brazilian center // Clin Rheumatol. 2011. Vol. 30. Р. 549–550.

Как действуют цитостатики?

В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному — клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы. Каждый день в организме человека апоптозу подвергается 100 миллиардов клеток, можно считать, что каждые два года клеточный состав организма полностью обновляется. В упрощенном виде апоптоз представляется так:

• формирование биохимического сигнала запуска смерти, своеобразное клеточное осознание необходимости умирания;
• выработка внутриклеточных ферментов, сжигающих клеточные «внутренности»;
• поглощение остова умершей клетками-соседями и макрофагами;
• разложение внутриклеточными лизосомами съеденного на микроэлементы для дальнейшего использования.

Процесс протекает по принципу «была и нет», потому-то при химиотерапии на месте опухоли не остается ни воспаления, ни рубцов, а практически нормальная ткань, как будто и не было болезни.

Диагностика

Диагноз ставится на основании характерных симптомов и подтверждается данным дополнительного обследования, позволяющих выявить патологический процесс на ранней стадии.

• Лабораторные исследования:
  общий анализ крови – выявляются признаки воспаления – ускоренная СОЭ, увеличение содержания лейкоцитов;признаки анемии;
• биохимический анализ – выявляется дисбаланс сывороточных белков: снижается количество альфа- и повышается количество гаммаглобулинов; в крови обнаруживается С-реактивный белок (СРБ) – признак воспалительного процесса;
• иммунологические анализы являются маркером, позволяющим отличить серонегативный и серопозитивный виды РА:
• ревматоидный фактор (антитела к IgG) не выявляется или его титры незначительны; наличие ревматоидного фактора говорит о серопозитивном РА;
• антитела к циклическому цитрулинсодержащему пептиду (анти-ЦЦП, АЦЦП) могут быть положительными и тогда это подтверждает диагноз серонегативного артрита; цитрулин – продукт обмена, в норме полностью выводящийся из организма; при РА выделяются ферменты, встраивающие цитрулин в тканевые белки и превращающие его в чужеродный белок – антиген; на этот антиген иммунная система вырабатывает антитела.
• Инструментальная диагностика:
  рентген суставов;
• УЗИ;
• МРТ или КТ – наиболее информативные методы диагностики;
• при необходимости – артроскопия – эндоскопическое исследование пораженного сустава.

Хруст в суставах — когда стоит беспокоиться

Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты

Область применения цитостатиков

Цитостатики применяются при всех злокачественных опухолях, не исключая заболевания крови и лимфатической ткани, опухоли мозга и половых желез. Циклофосфан и антиметаболиты в несоизмеримо меньших дозах, нежели в онкологии, используются в ревматологии.

У каждого цитостатического препарата свой спектр противоопухолевой активности, к примеру, доксорубицин и фторурацил отлично работают при раке молочной железы, но неэффективны при мелкоклеточном раке легкого. Без фторурацила не обходится химиотерапия карцином кишечника, а доксорубицин бесполезен при них.

Показания и противопоказания к применению цитостатиков

Противоопухолевые препараты применяются только при морфологическом подтверждении диагноза. Не признаются злокачественными процессы, если в морфологическом (гистологическом) заключении указано «подозрительно на…», должен быть точный и 100% ответ. При подозрении необходимы дополнительные исследования — повторная биопсия, ИГХ и даже генетическое исследование.

Глобальное противопоказание — прогнозируемая непереносимость химиотерапии при тяжёлых сопутствующих заболеваниях или тяжелом состоянии, обусловленном злокачественным заболеванием. Когда «игра не стоит свеч» и медикаментозное вмешательство угрожает тяжкими осложнениями и смертью.

Нельзя применять препараты при заведомой их неэффективности — вне спектра активности.

Временное противопоказание: воспалительные и инфекционные заболевания, остаточные осложнения после предыдущего курса лечения.

Сегодня выбор противоопухолевых средств настолько широк, что не составляет большого труда подобрать оптимальный препарат и даже комбинацию. Тем не менее, при неэффективности, как минимум, двух линий терапии и прогрессивном ухудшении состояния третий вариант химиотерапии не всегда целесообразен.

Лечебные мероприятия

Существует ли вероятность, что серонегативный ревматоидный артрит можно вылечить? Полностью вылечить невозможно, но при лечении серонегативных форм РА, как и при лечении любого другого хронического заболевания, стараются добиться длительной ремиссии. Чем она продолжительнее, тем выше качество жизни больного.

Современные лечебные технологии позволяют добиваться неограниченно долгой ремиссии. Но пациент всегда должен помнить, что рецидив возможен и придерживаться рекомендаций врача по предупреждению обострений.

Лечение серонегативного ревматоидного артрита должно быть комплексным и включить:

• соблюдение двигательного режима, занятия ЛФК;
• правильное рациональное питание;
• медикаментозную терапию;
• очищение крови;
• средства народной медицины, назначенные врачом;
• физиотерапевтические процедуры;
• ортопедическая коррекция;
• хирургическая операция.

Лечение серонегативного ревматоидного артрита

Режим, ЛФК, диета

Серонегативный ревматоидный артрит требует осознанного отношения к режиму дня и двигательной активности. Ограничение движений необходимо только во время обострений серонегативного артрита. Как только состояние больного улучшается, ему назначаются комплексы лечебной физкультуры (ЛФК) с постепенно нарастающей нагрузкой. Если этого не сделать, будет нарушаться кровообращение, снизится подвижность конечности, возрастет риск развития анкилоза, мышцы утратят свою силу и уменьшатся в объеме.

Кроме ЛФК во время ремиссии рекомендовано больше ходить пешком, плавать, кататься на велосипеде. Противопоказаны травматичные движения – прыжки, футбол и т.д.

Важно правильно питаться, в рационе должно быть достаточное количество белков, жиров, углеводов, витаминов и минералов. Пищу следует обогащать кальцием и витамином D (творог, сыр, кефир, рыбий жир) – это необходимо для предупреждение остеопороза.

Лекарственная терапия и средства народной медицины

Медикаментозное лечение серонегативного ревматоидного артрита начинается с применения противовоспалительных препаратов для устранения воспаления и связанной с ним боли. Больным назначают лекарственные средства из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Это Диклофенак, Индометацин, Ибупрофен, Нимесулид, Мелоксикам и др. Их назначают внутрь или в виде наружных средств – гелей, мазей, кремов.

При тяжелом течении болезни назначают глюкокортикостероидные гормоны (ГКС) – Гидрокортизон, Бетаметазон, Дексаметазон и др. Их принимают внутрь, вводят в виде инъекций или непосредственно в суставную полость. Также их можно применять наружно в виде мазей и кремов. ГКС отлично снимают признаки воспаления, но имеют серьезные побочные действия, поэтому их назначают только по показаниям и короткими курсами на несколько дней.

Следующая группа препаратов – иммуносупрессоры – средства, подавляющие чрезмерную активность иммунитета – Метотрексат, Сульфасалазин, Циклофосфамид, Циклоспорин, Лефлуномид. Серонегативный ревматоидный артрит часто не реагирует на применение того или иного препарата, лечить его труднее, чем серопозитивный. Поэтому врачи часто используют комбинированную базисную терапию, применяя сразу несколько лекарственных препаратов, наблюдая за состояние больного и лабораторными показателями.

Самыми современными лекарствами для подавления активности серонегативного артрита считаются биологические агенты. Препараты этой группы относятся к биологически активным веществам (антитела, цитокины), воздействующим непосредственно на поломанные звенья иммунитета. К таким препаратам относятся Ритуксимаб, Тоцилизумаб, Абатацепт. Это эффективная, но достаточно дорогостоящая терапия, способная перевести лечение на более высокий уровень.

Для усиления эффекта медикаментозной терапии серонегативного артрита прием индивидуально подобранных лекарственных средств сочетают со средствами народной медицины. Это также может снизить большую лекарственную нагрузку на организм пациента.

Очищение крови

При тяжелой интоксикации и распространенном процессе можно использовать такие процедуры, как гемосорбция и плазмаферез, осищающие кровь от токсических веществ.

Физиотерапевтические процедуры

Физиолечение присоединяют на всех этапах лечения серонегативного ревматоидного артрита. Электрофорез с НПВК и ГКС помогает устранить воспаление и боль, магнито- и лазеротерапию можно использовать для подавления деструктивных процессов в тканях. Курсы физиолечения ускоряют процесс выздоровления и снижают риск развития осложнений.

Ортопедическая коррекция

Больного серонегативным артритом учат держать пораженную конечность в физиологически правильном положении для снижения риска деформации. Для этого используют специальные приспособления для выравнивания конечности — ортезы. Их носят по несколько часов в день, снимая во время выполнения физических упражнений. Ортезы помогают вылечить суставные дисфункции при разных формах ревматоидного артрита.

Хирургические операции

Методы лечения серонегативного ревматоидного артрита

Применяется редко, только если диагностируют функциональную суставную несостоятельность. Проводятся операции эндопротезирования или резекции части суставной капсулы. Операция помогает вылечить больного даже при тяжелых поражениях.

Побочные эффекты цитостатиков

Токсические реакции обусловлены повреждением нормальных тканей, как правило, очень чувствительны к цитостатикам:

• клетки крови, что клинически проявляется изменением в анализах, чаще всего лейкопенией и нейтропенией, тромбоцитопенией и много реже — анемией;
• костный мозг постепенно замедляет скорость восстановления ростков кроветворения, активная ткань замещается соединительной и жировой, а в анализах крови снижается уровень всех форменных элементов;
• слизистые оболочки реагируют некрозом с отторжением, что проявляется стоматитом, колитом, энтеритом, пневмонитом и воспалением венозного эндотелия;
• половые железы отвечают нарушением сперматогенеза и прекращением менструаций;
• придатки кожи — волосы выпадают, ногти грубеют и меняют свою структуру.

У препарата могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться.

Узкое окно возможности

Елена Нечаенко, «АиФ Здоровье»: Как много россиян страдают ревматоидным артритом – наиболее частым из воспалительных ревматических заболеваний?

Евгений Насонов: Сегодня у нас более 800 тыс. таких пациентов, и ежегодно регистрируется не менее 30 тыс. впервые заболевших. Болезнь может начаться в любом возрасте, но обычно возникает от 35 до 55 лет, чаще – у женщин. Это заболевание неизлечимо, но его можно успешно контролировать. Для этого необходимо как можно раньше начинать лечение препаратами с доказанной эффективностью. Ведь период времени, в течение которого такая терапия даёт максимальный эффект (так называемое окно возможности), довольно непродолжительный. Если упустить время, самые современные лекарства будут не столь эффективны, как в начале болезни. Также важно осознать, что самолечение недопустимо, оно может привести к фатальным последствиям.

– С каких проявлений болезнь чаще всего начинается?

– Обычно это боль, припухлость и скованность суставов кистей и стоп, могут быть небольшая лихорадка, общая слабость, чувство усталости и депрессия.

Врач-ревматолог: «Ревматоидный артрит может быть в любом возрасте» Подробнее

Механизм действия цитостатиков

Два ведущих механизма:

• изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации — восстановления непрерывности нити при повреждении;
• разлад клеточного деления — типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.

Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна.

Какие цитостатики назначают чаще всего?

Назначаются только активно работающие при этой злокачественной нозологии и оптимальные в конкретном клиническом случае. Самый широкий диапазон активности у антибиотика доксорубицина, алкилирующих платиновых производных и циклофосфана, растительных таксанов и антиметаболитов фторурацила и метотрексата.

Клинические рекомендации предлагают использовать самые эффективные комбинации лекарств с оптимальным соотношением эффективности и токсичности. В нашей клинике мы подбираем цитостатическую терапию индивидуально — по чувствительности раковой опухоли. Мы не гарантируем отсутствия токсичности, но умеем минимизировать её проявления и ускорять восстановление нормальных тканей.

Запись на консультацию круглосуточно

+7+7+78