Алендронат (Alendronate)
Запивать таблетки Алендронат следует только обычной водой, так как другие напитки (включая минеральную воду, чай, кофе, фруктовые соки) ухудшают всасывание препарата. Прием алендроновой кислоты перед сном или в горизонтальном положении увеличивает риск развития эзофагита.
Алендроновая кислота может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. При лечении алендроновой кислотой известны случаи нежелательных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме и требовавших стационарного лечения, и в редких случаях осложнявшихся формированием стриктуры. Необходимо контролировать возможность появления любых признаков возникновения нежелательных реакций со стороны пищевода. Пациент должен быть проинформирован о необходимости прекращения приема препарата и обращения к врачу при развитии дисфагии, боли при глотании, боли за грудиной или изжоги.
Необходимо проинформировать пациента о возможном риске повреждения слизистой оболочки пищевода при несоблюдении инструкции по применению. Риск возникновения тяжелых нежелательных реакций со стороны пищевода выше у тех пациентов, которые нарушают рекомендации по приему препарата и/или продолжают принимать его при появлении симптомов раздражения пищевода. Особенно важно дать пациенту рекомендации по приему препарата, чтобы он понимал, что риск развития поражения пищевода возрастает в случае невыполнения данных рекомендаций.
Препарат Алендронат следует назначать с особой осторожностью пациентам с обострениями заболеваний верхних отделов ЖКТ, такими как дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит, язва, а также при активном желудочно-кишечном кровотечении, хирургическом вмешательстве на верхних отделах ЖКТ, за исключением пилоропластики, из-за возможного раздражающего действия препарата на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ и ухудшения течения основного заболевания. Для пациентов с диагностированным пищеводом Барретта вопрос о назначении алендроната должен решаться индивидуально на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.
Хотя в расширенных клинических исследованиях алендроновой кислоты повышения риска не отмечалось, в пострегистрационных отчетах сообщалось о редких случаях развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной.
Известны случаи появления локального остеонекроза челюсти, ассоциированного главным образом с предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит), часто с медленным выздоровлением. В большинстве случаев остеонекроз челюсти на фоне приема бисфосфонатов возникает у онкологических пациентов, получающих бисфосфонаты внутривенно. Многие из пациентов также получали химиотерапию и глюкокортикостероиды. Также известны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остеопорозом, принимавших бисфосфонаты перорально. При оценке индивидуального риска развития остеонекроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска: активность бисфосфоната (наивысшая у золедроновой кислоты), путь введения и общая доза; онкологические заболевания, химиотерапия, радиотерапия, прием глюкокортикостероидов, курение; заболевания зубов в анамнезе, плохая гигиена полости рта, пародонтоз, инвазивные стоматологические процедуры, плохо подобранные протезы.
Перед началом терапии пероральными бисфосфонатами пациентам с неудовлетворительным стоматологическим статусом рекомендуется стоматологический осмотр и превентивные лечебные мероприятия. Во время курса бисфосфонатов таким пациентам рекомендуется по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Если у пациента развился остеонекроз челюсти во время терапии бисфосфонатами, хирургическое стоматологическое лечение может ухудшить его состояние.
Неизвестно, уменьшает ли прекращение приема бисфосфонатов риск развития остеонекроза челюсти у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры. В каждом случае решение должен принимать лечащий врач на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента. Во время терапии бисфосфонатами следует разъяснить пациентам важность правильной гигиены полости рта, профилактических осмотров, а также предупредить их о необходимости сообщения о любых симптомах со стороны полости рта, например подвижности зубов, боли или появлении припухлости.
Сообщалось о возникновении болей в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, получающих бисфосфонаты. Эти симптомы редко носят тяжелый характер и/или приводят к потере трудоспособности. Время появления симптомов варьирует от одного дня до нескольких месяцев от начала терапии. У большинства пациентов симптомы разрешались после прекращения лечения. У некоторых из них симптомы появлялись снова при возобновлении приема того же препарата или другого бисфосфоната.
При наличии гипокальциемии необходимо провести ее коррекцию до начала лечения. Другие нарушения минерального обмена (например, при дефиците витамина D) также должны быть устранены. Терапию следует сочетать с диетой, обогащенной солями кальция и витамином D. У пациентов с данными нарушениями необходимо контролировать содержание кальция в крови и симптомы гипокальциемии.
В процессе лечения возможно незначительное бессимптомное снижение концентрации кальция в сыворотке крови и фосфатов за счет положительного воздействия алендроновой кислоты на минеральную плотность костной ткани, что имеет особое значение для пациентов, получающих глюкокортикостероидные препараты, поскольку у них может наблюдаться сниженная абсорбция кальция.
В редких случаях гипокальциемия может быть тяжелой, обычно у пациентов с предрасположенностью к этому осложнению (гипопаратиреоидизм, дефицит витамина D, мальабсорбция кальция).
Сообщалось о возникновении патологических (то есть при воздействии незначительной силы или самопроизвольных) подвертельных переломов или переломов проксимальных отделов диафиза бедренной кости у небольшого количества пациентов, принимающих бисфосфонаты, главным образом у пациентов, получающих длительную терапию по поводу остеопороза.
Некоторые из переломов относились к категории стрессовых (также известны под названием нагрузочный перелом, маршевый перелом, перелом Дойчлендера), возникающих в отсутствие травмы. Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов с переломом бедра, принимающих бисфосфонаты. следует обследовать второе (контралатеральное) бедро. Известно, что данные переломы плохо срастаются. Некоторые пациенты за недели или месяцы до возникновения полного перелома испытывали продромальные боли в пораженной области, часто связанные с характерной рентгенологической картиной стрессового перелома.
Количество сообщений было очень небольшим, кроме того, стрессовые переломы со сходными клиническими особенностями возникают и у пациентов, не принимающих бисфосфонаты. Пациентов со стрессовыми переломами необходимо обследовать с оценкой известных причин и факторов риска (например, дефицит витамина D, нарушения всасывания, применение глюкокортикостероидов, стрессовый перелом в анамнезе, артрит или перелом нижних конечностей, чрезмерные или увеличенные нагрузки, сахарный диабет, хронический алкоголизм) и предоставить им надлежащую ортопедическую помощь. До получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о приостановке приема бисфосфонатов у пациентов со стрессовыми переломами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом конкретном случае. Во время терапии бисфосфонатами следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре или паховой области. Всех пациентов, поступивших с такими жалобами, необходимо осматривать на предмет неполного перелома бедренной кости.
Во время пострегистрационного применения поступали редкие сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).
Сообщалось о таком нежелательном явлении, как остеонекроз наружного слухового канала, который был преимущественно ассоциирован с длительным применением алендроновой кислоты. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового канала включают применение стероидов, химиотерапию, травмы.
Следует принимать во внимание и другие причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возраста.
Пациентов следует предупредить, что при случайном пропуске приема препарата Алендронат один раз в неделю, они должны принять одну таблетку утром ближайшего дня. Не следует принимать две дозы препарата в один день, но в последующем надо вернуться к приему препарата один раз в неделю в тот день недели, который был выбран в начале лечения.
Лечение остеопороза: опыт применения алендроната
C использованием передовых, в первую очередь радиологических методов исследования, разработкой и внедрением новых методов профилактики и лечения, а также активной и целеустремленной просветительской деятельности Международного фонда остеопороза (IOF) и его 186 национальных обществ в 90 странах мира, в том числе и Российской ассоциации по остеопорозу, социальная и медицинская значимость заболевания значительно возросли. Официальная регистрация заболеваемости ОП началась в РФ с 1999 г., а за прошедшие 10 лет (1999–2008) общее число зафиксированных случаев ОП среди взрослых жителей России увеличилось почти в 4 раза (с 31 500 чел. в 1999 г. до 115 530 чел. в 2008 г.). Существенное влияние на частоту выявляемости болезни оказало улучшение технической базы для диагностики, а именно поставка в медицинские учреждения костных денситометров, что позволило измерять минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и ставить диагноз ОП. В 2005 г. Российской ассоциацией по ОП разработаны клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению ОП, включая глюкокортикоидный ОП, а в 2009 г. они были переработаны и дополнены. Рекомендации ранжированы по единой международной системе уровней доказательности. Несмотря на общие рекомендации, лечение ОП у конкретного больного – нередко задача трудная и зависит как от интерпретации врачом состояния больного, так и от готовности пациента к длительной терапии. Выделяют два основных типа ОП – первичный и вторичный, при этом первичный ОП наиболее распространен: отношение его частоты к частоте всех возможных форм вторичного ОП достигает 4:1 [1]. Первичный ОП условно делится на постменопаузальный и сенильный. Постменопаузальный ОП связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после прекращения менструального цикла, и причина его развития – дефицит эстрогенов. Основными причинами развития сенильного ОП у лиц обоего пола являются снижение потребления кальция, нарушение его всасывания в кишечнике и дефицит витамина D, что может приводить к вторичному гиперпаратиреозу и вследствие этого ускорению костного ремоделирования. Одним из факторов, влияющих на развитие сенильного ОП, считают снижение физической активности в пожилом возрасте. Необходимо подчеркнуть, что в процессе старения организма взаимодействие гормонов с факторами роста и другими цитокинами, влияющими на процесс остеобластогенеза, подвергается существенным изменениям, а активность многих локальных факторов снижается. ОП развивается постепенно и клинически нередко выявляется уже после переломов, что послужило основанием называть его «скрытой эпидемией». Следует отметить, что частота ОП повышается с возрастом, поэтому наблюдаемое в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни в развитых странах и связанный с ним быстрый рост числа пожилых людей, особенно женщин, ведет к нарастанию частоты этого заболевания, делая его одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. Оказание медицинской помощи больным с первичным ОП проводится на амбулаторном этапе за исключением случаев, требующих хирургического лечения осложнений ОП – переломов. Лечение и наблюдение за больным длительное, в течение нескольких лет, и должно осуществляться врачом первичного звена – участковым терапевтом или врачом общей практики. При выявлении вторичных причин возможного развития ОП пациента следует направить на консультацию к специалисту (ревматологу, эндокринологу и др.). Среди диагностических мероприятий на первый план выходят клинические методы обследования: изучение жалоб и анамнеза пациента с целью выявления факторов риска ОП и факторов риска падений, а также клинических признаков переломов костей, в том числе переломов позвонков. Идентификация наличия ОП у конкретного индивидуума включает оценку семейного анамнеза ОП, образа жизни (вредные привычки, физическую активность, питание и др.), наличие переломов, репродуктивный анамнез, наличие заболеваний и медикаментозной терапии, приводящих к развитию ОП (табл. 1). Падения являются независимым фактором риска переломов, т.к. большинство переломов проксимального отдела бедра и дистального отдела предплечья возникают вследствие падений (табл. 2). Физикальный осмотр пациента с ОП включает общетерапевтический осмотр с измерением роста и веса. Снижение роста на 2,5 см за год или на 4 см и более по сравнению с ростом в 25 лет может свидетельствовать в пользу ОП, осложненного переломами позвонков. Если перелом был недавно, может отмечаться локальная болезненность в области позвонка, а прогрессирующие изменения осанки могут сопровождаться паравертебральной болезненностью при пальпации и напряжением паравертебральных мышц, ограничением подвижности в позвоночнике. Для диагностики ОП применяются различные инструментальные методы: рентгенография костей и измерение минеральной плотности кости с помощью костной денситометрии. Рентгенография костей остается единственным методом исследования, позволяющим оценивать анатомические особенности костей и структуру костной ткани, а также различные повреждения скелета. Одним из недостатков рентгенографии в диагностике ОП является низкая чувствительность метода, позволяющая определять уменьшение костной массы, когда степень снижения минерализации достигает 20–40%. В настоящее время рентгенография используется для выявления или подтверждения переломов костей любых локализаций. Для диагностики остеопоротических переломов тел позвонков используется метод рентгеновской морфометрии позвоночника в боковой проекции. Рентгеноморфометрический анализ тел позвонков включает измерение передней, средней и задней высот с вычислением индексов: передний/задний индекс – отношение передней высоты тела позвонка к задней; средний/задний индекс – отношение средней высоты тела позвонка к задней; заднее/задний индекс – отношение задней высоты тела исследуемого позвонка к задним высотам одного–двух вышележащих и нижележащих позвонков. Для оценки деформаций используется количественный метод H. Genant [3]. Индексы тела позвонка более 0,8 (80%) свидетельствуют о нормальной конфигурации позвонка, при показателе любого индекса 0,75–0,79 – о 1–й степени деформации, при 0,6–0,74 – о 2–й степени, а при 0,59 и менее – о тяжелом остеопоротическом переломе позвонка 3–й степени. Для ОП позвоночника характерны такие виды деформаций, как передняя или задняя клиновидная, односторонне– или двояковогнутая деформации, а также компрессионный перелом. Показаниями к направлению пациентов на рентгенологическое обследование являются боль в спине и снижение роста для выявления остеопоротических переломов позвонков В настоящее время «золотым стандартом» диагностики является измерение МПКТ с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA), когда оценивается количество минерализованной костной ткани в сканируемой площади (г/cм2). К стандартным методам исследования относится денситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра (шейка бедра и общий показатель бедра), так как на основании многочисленных методов оценки было показано, что распространенность переломов коррелирует с показателями МПК этих областей. Диагноз ОП ставится женщинам в постменопаузальном периоде и мужчинам в возрасте 50 лет и старше при сопоставлении полученных данных МПКТ с реферативной базой аппарата (среднего значения «пика костной массы» у молодых здоровых людей по Т–критерию) с использованием рекомендации ВОЗ [WHO, 1994], согласно которым к нормальным значениям МПКТ относятся показатели выше –1SD от референтной базы по Т–критерию, значения от –1SD до –2,5SD классифицируются как остеопения, отклонение ниже –2,5 SD – как ОП, а при дополнительном наличии одного и более переломов – как тяжелый ОП. При невозможности проведения исследования позвоночника и бедра, можно использовать результаты измерения дистального отдела предплечья. Показаниями к направлению пациентов на денситометрию является наличие факторов риска ОП у пациентов моложе 65 лет и для оценки эффективности патогенетического лечения ОП. Для дифференциальной диагностики первичного ОП и метаболических заболеваний скелета, а также перед назначением антирезорбтивной терапии рекомендуется обязательное исследование кальция, фосфора и щелочной фосфатазы в крови, кальция в суточной моче или отношения кальция к креатинину в утренней моче. Следует помнить, что при первичном ОП уровень вышеперечисленных показателей в крови находится в пределах нормы, однако возможна гиперкальциурия, особенно для варианта течения ОП с повышенным костным обменом. Кроме того, могут применяться и дополнительные лабораторные методы, целью которых является установление диагноза основного заболевания, одним из симптомов которого является остеопения (например, тиреотропный гормон, паратиреоидный гормон, 25–гидрокивитамин D и др.). Для оценки скорости обмена кости могут использоваться маркеры костного формирования (остеокальцин ОС, карбокси– и аминотерминальные пропептиды проколлагена типа I – PICP, PINP, костный изофермент щелочной фосфатазы – bALP), а также маркеры костной резорбции (окси– и дезоксипиридинолины – PYR, DPYR, оксипролин – OHPr в моче, N– и С–телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками – NTX, CTX в сыворотке крови или моче, а также тартратрезистентная кислая фосфатаза – TRACP в плазме крови). Однако в настоящее время нет доказательств значения определения уровня костных маркеров для индивидуальной диагностики ОП и для предсказания риска возникновения переломов у отдельных больных в клинической практике, они могут использоваться для оценки лечебного эффекта препарата (снижение их уровня на 30% и более при приеме антирезорбтивной терапии прогнозирует хорошую эффективность лечения) и улучшения приверженности лечению пациентов. Лечение ОП включает в себя как немедикаментозные способы терапии, так и фармакологическое вмешательство. Среди первых следует отметить образовательные программы, отказ от вредных привычек (курения, злоупотребления алкоголем, кофеином, тяжелыми физическими нагрузками), занятия физкультурой (ходьба, гимнастика, изометрические упражнения, плавание), профилактика падений (коррекция зрения, лечение сопутствующих заболеваний, оценка и изменение домашней обстановки, обучение стереотипу движений, тренировка равновесия), пациентам с переломами позвонков следует рекомендовать ношение жестких или полужестких корсетов до 4–6 ч при физической нагрузке, т.к. они снижают выраженность болевого синдрома. При ОП должны исключаться такие виды нагрузок, как прыжки и силовые упражнения, резкие наклоны и вращения туловища. Медикаментозное лечение ОП представляет непростую задачу, так как он диагностируется достаточно поздно, когда уже в анамнезе могут быть переломы различной локализации. Лечение должно быть длительным, поскольку эффект может проявиться спустя многие месяцы. В связи с этим идет постоянный поиск высокоэффективных и недорогих препаратов. Целью терапии является замедление, а если это возможно, прекращение потери костной массы, предотвращение переломов костей, улучшение состояния больного, уменьшение болевого синдрома, улучшение качества его жизни. На сегодняшний день спектр препаратов для лечения и профилактики ОП значительно расширился, их применение снижает риск переломов от 30 до 70%. Препаратами первого выбора патогенетической терапии являются лекарственные средства класса бисфосфонатов (БФ) и стронция ранелат. Действие БФ основано на снижении скорости костного обмена за счет влияния на остеокласты – клетки, разрушающие старую кость, – при сохранении костной микроархитектоники и повышении минеральной плотности кости (МПК). Одним из препаратов класса БФ является алендронат, который в течение уже почти 15 лет широко применяется в клинической практике во всем мире. При лечении алендронатом происходит подавление процессов резорбции остеокластами и восстановление процессов метаболизма костной ткани до пременопаузального уровня и предотвращает микроархитектурные нарушения и потери костной ткани. Процессы костного метаболизма остаются стабильными при длительном лечении алендронатом в течение 10 лет, при этом накопление препарата в кости не приводит излишней суппрессии костного обмена, а напротив, демонстрируют, что костный обмен остается на пременопаузальном уровне, а качество кости остается нормальным в течение всего периода лечения. Данные фармакокинетических исследований подтвердили, что эффективность действия БФ на массу и силу кости зависит от кумулятивной дозы этих препаратов. Так, одно и то же количество алендроната абсорбируется при однократном приеме 70 мг 1 раз/нед. или 10 мг 7 раз/нед. Эффективность применения алендроната у больных ОП была доказана в ходе проведения нескольких рандомизированных клинических двойных слепых плацебо–контролируемых исследований (РКИ) [4,5,6]. Прием алендроната показал высокую эффективность: он достоверно снижал частоту переломов позвонков на 47%, бедра – на 51–56% и предплечья – на 48% [5,7]. В настоящее время алендронат – первый препарат, который имеет 10–летнюю продолжительность исследования, оценившего динамику МПК в группах больных, принимавших алендронат в течение всего этого периода или переведенных на плацебо спустя первые 5 лет активной терапии. У женщин, продолжавших получать 10 мг/сут. алендроната, происходило постепенное повышение МПК позвоночника до 13,7% (p<0,001), а МПК бедра – до 6,7% (p<0,001) относительно исходного уровня. В результате приема алендроната снижался уровень маркеров костного метаболизма до пременопаузального уровня, который оставался стабильным в течение всего 10–летнего периода без признаков сверхсуппрессии. По сравнению с основной группой у лиц, принимавших плацебо в течение последних 5 лет, отмечено снижение МПК в общем показателе бедра (–2,4%; 95% ДИ –2,9%; –1,8%; р<0,001) и поясничном отделе позвоночника (–3,7%; 95% ДИ –4,5%; –3,0%; р<0,001), однако средние значения МПК оставались выше исходного уровня при включении в исследование. Через 5 лет общий риск периферических переломов не различался достоверно между группами (ОР 1,00; 95% ДИ 0,76; 1,32). У продолживших терапию алендронатом был значительно меньше риск клинически выраженных переломов позвонков: так, в группе плацебо они встречались у 5,3% пациенток, а в группе алендроната – у 2,4% (ОР 0,45; 95% ДИ 0,24; 0,85). Для переломов, выявляемых при рентгеноморфометрии позвоночника, такой закономерности обнаружено не было (11,3 и 9,8% соответственно; ОР 0,86; 95% ДИ 0,60; 1,22). Небольшое число биопсий подвздошной кости не выявило никакой качественной патологии костной ткани. Таким образом, данное исследование показало, что прекращение лечения через 5 лет значимо не повышает риск переломов, однако женщины с высоким риском клинических переломов позвонков должны продолжить лечение свыше 5 лет [6]. При приеме пероральных бисфосфонатов большое внимание уделяется нежелательным явлениям (НЯ), связанным с поражением желудочно–кишечного тракта. Следует отметить, что в ходе проведенных исследований частота всех НЯ при приеме 10 мг алендроната в день не превышала таковую в группе плацебо [5]. В настоящее время во всем мире в связи с проблемой комплайентности лечению отдают предпочтение другой дозе препарата 70 мг 1 раз/нед. Проведенные РКИ показали, что данная дозировка алендроната обеспечивает терапевтичесую эквивалентность ежедневной дозе препарата 10 мг, одновременно лучшую переносимость и удобство применения [8–10]. Так, прирост МПК составил 6,8 и 7,4% соответственно в позвоночнике, 4,1–4,3% – в бедре. Двухлетнее наблюдение за пациентами, получавшими различные дозы алендроната, показало, что частота переломов в группе 70 мг 1 раз/нед. была 7,3%, а в группе 10 мг/сут. – 7,0% (p>0,05). Имеются бесспорные доказательства снижения риска переломов при приеме 10 мг алендроната ежедневно, а отсутствие различий в частоте возникновения переломов на обеих дозах, сопоставимое повышение МПК и аналогичные изменения уровней маркеров костного обмена наводят на мысль о схожем влиянии данных дозировок на риск переломов. На биопсийном материале не было выявлено признаков остеомаляции при приеме обеих доз препарата. В сравнительном исследовании было показано, что частота желудочно–кишечных НЯ (эзофагит, эрозии, геморрагии, рефлюкс, гастрит, язва желудка и др.) в группах, получавших различные дозы алендроната, была схожей, т. е. увеличение однократно принятой дозы в 7 раз не увеличивало риск развития НЯ [10,11]. В НИИР РАМН проведено изучение эффективности и безопасности алендроната 70 мг/нед. в ходе открытого одногодичного контролируемого исследования [11]. Через год терапии был получен достоверный прирост МПК в позвоночнике и области шейки бедра у больных, получавших алендронат, относительно группы сравнения (р=0,00001 и р=0,030 соответственно). При оценке количества пациентов со значимым приростом МПК в позвоночнике и проксимальном отделе бедра было выявлено, что в группе, получавшей лечение алендронатом, 85,7% пациентов имели прирост более 2% в позвоночнике и 42,8% лиц – в области шейки бедра, а 38,8% имели значимый прирост в обеих областях измерения, что было достоверно выше, чем в группе сравнения (р=0,01). При этом прирост МПКТ более 6% в позвоночнике встречался у 53% женщин, получавших алендронат, а в шейке бедра – прирост более 3% – у 30,6%. Кроме того, при приеме алендроната было достоверно больше женщин положительно ответивших на лечение, чем женщин, у которых эффект отсутствовал (р<0,001). Наше исследование показало высокую эффективность алендроната в дозе 70 мг 1 раз/нед. при лечении первичного ОП у женщин в постменопаузе: он оказывал положительный эффект на МПК, уменьшал болевой синдром и вследствие этого снижал ограничение физической активности пациенток. Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата, побочные эффекты в группе лечения были сопоставимы с таковыми в группе сравнения. Анализ действия алендроната показал, что он обладает последействием в течение 12–месячного периода после окончания лечения в отношении МПК позвоночника. Алендронат эффективен как у мужчин, так и у женщин, для профилактики и лечения глюкокортикоидного (ГК) ОП как в отношении увеличения МПК, так и снижения риска переломов. Принципиальные доказательства эффективности алендроната получены в рандомизированном клиническом исследовании с плацебоконтролем, в котором мужчины и женщины (n=477) с вновь назначенными ГК (34% пациентов) либо с ГК–терапией, продолжавшейся более 4 мес. (66% пациентов), находились под наблюдением более 48 нед. Положительные эффекты лечения в течение 12 мес. на МПК были статистически достоверны в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Отмечено, что в группе алендроната новых переломов позвонков за период наблюдения возникло меньше, чем в группе плацебо (2,3 и 3,7% соответственно, p>0,05). В последующем наблюдении за 208 пациентами была продемонстрирована эффективность терапии алендронатом в течение 2–го года и доказано значительное уменьшение числа новых переломов позвонков в группе алендроната (0,7%) по сравнению с группой плацебо (6,8%; p = 0,026) [13]. Алендронат необходимо принимать натощак сразу после подъема с постели, таблетку нужно запивать 1 стаканом (180–240 мл) чистой воды, а после приема следует находиться в вертикальном положении (сидя или стоя) в течение как минимум 30 мин. БФ могут вызывать побочные эффекты, связанные с поражением ЖКТ, а также головную боль, боли в мышцах и костях, снижение уровня кальция и фосфора в сыворотке крови, в редких случаях – сыпь и эритему. При передозировке БФ – гипокальциемия и гипофосфатемия, расстройства ЖКТ. Соблюдение рекомендаций по приему препарата значительно снижает риск возникновения желудочно–кишечных НЯ. Противопоказания к их назначению: гиперчувствительность к препарату, стриктура и ахалазия пищевода, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 35 мл/мин.), гипокальциемия, беременность и грудное вскармливание, детский возраст, тяжелый гипопаратиреоз, мальабсорбция кальция. Следует помнить, что прием препаратов влияющих на патогенез ОП, должен проходить на фоне достаточного поступления кальция и витамина D с пищей или в виде лекарственных средств. В качестве донатора витамина D могут применяться активные метаболиты (альфакальцидол и кальцитриол), комбинированное использование их с БФ приводит к увеличению МПК позвоночника и шейки бедра, снижению риска падений и переломов позвонков и периферических костей [14].
Литература 1. Руководство по остеопорозу / Под ред. Проф. Л.И. Беневоленской. М.: БИНОМ, 2003. 524 с. 2. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. проф. Л.И. Беневоленской и проф.О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2009; 272 с. 3. Genant H.K., Wu C., van Kuijk et al. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique // JBMR 1993;9:1137–1148. 4. Pols H.A., Felsenberg D., Hanley D.A., et al. Multinational, placebo–controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Fosamax International Trial Study Group. Osteoporos Int. 1999; 9:461–468. 5. Black DM, Thompson DE, Bauer DC and FIT research group. “Fracture risk reduction in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial”. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4118–24. 6. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, Satterfield S, Wallace RB, Bauer DC, Palermo L, Wehren LE, Lombardi A, Santora AC, Cummings SR; FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long–term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2927–38. 7. Liberman UA,Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333: 1437–43. 8. Schnitzer T., Bone H.G., Crepaldi G. et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once–weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging Clin.Exp.Res.,2000;12:1–12. 9. Rizzoli R., Greenspan S.L., Bone G.III et al. Two–Year Results of Once–Weekly Administration of Alendronate 70 mg for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis// J Bone Mineral Research,2002, Nov 17(11):1988–96 10. Greenspan S, Field–Munves E, Tonino R, Smith M, Petruschke R, Wang L, Yates J, de Papp AE, Palmisano J. Tolerability of once–weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double–blind, placebo–controlled study//.Mayo Clin Proc. 2002 Oct;77(10):1044–52. 11. Lanza F, Sahba B, Schwartz H, Winograd S, Torosis J, Quan H, Reyes R, Musliner T, Daifotis A, Leung A. The upper GI safety and tolerability of oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weekly: a placebo–controlled endoscopy study//Am J Gastroenterol. 2002 Jan;97(1):58–64 12. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Демин Н.В., Беневоленская Л.И. Результаты изучения эффективности еженедельного приема алендроната (Фосамакс®) у больных первичным остеопорозом // Остеопороз и остеопатии. 2006;1: 22–25. 13. Adachi JD, Saag KG,Delmas PD,Liberman UA,Emkey RD,Seeman E. Two–year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral frac¬ture in patients receiving glucocorticoids:a randomized,double–blind, placebo–controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001 ;44:202–211. 14. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal ASuperiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425–34.
Среди всех лекарственных средств, применяемых в лечении остеопороза (ОП), в настоящее время наиболее часто используются препараты группы бисфосфонатов (БФ). Клинические рекомендации и руководства рассматривают БФ в качестве препаратов первой линии для лечения ОП [1]. Первый БФ (этидронат) был синтезирован в 1897 г. von Baeyer H. и K.S. Hoffmann, однако их активное использование в медицине начинается с 1960-х гг. Эффективность этидроната в отношении лечения ОП была недостаточной, а в некоторых случаях его применение сопровождалось нарушением процессов минерализации костной ткани. Все это ограничивало широкое использование препарата в клинической практике. В 1995 г. был зарегистрирован алендронат – первый азотсодержащий БФ для лечения ОП. Его эффективность была выше, чем у БФ первого поколения, а профиль безопасности оказался существенно более благоприятным. В настоящее время в арсенале врача имеется ряд БФ, но препараты алендроновой кислоты по-прежнему широко используются в терапии ОП, по эффективности и безопасности не уступая другим БФ.
По химической структуре БФ представляют собой аналоги пирофосфата, имеющие структурное сходство с гидроксиапатитом и обладающие способностью к адсорбции на поверхности гидроксиапатитных кристаллов в костной ткани. БФ не метаболизируются в организме млекопитающих и выводятся в неизменном виде. Биодоступность БФ низкая и у большинства из них не превышает 1%. После попадания в кровоток от 20 до 60% БФ, находящихся в циркуляции, адсорбируются костной тканью, а оставшаяся часть быстро выводится из организма через почки. Выведение БФ из кости связано с процессами ремоделирования и происходит во время резорбции. Однако высвободившиеся молекулы могут встраиваться в костную ткань повторно, что и обусловливает достаточно большой период полувыведения БФ из организма, достигающий 10 лет и более [2]. Основной механизм действия БФ связывают с их прямым влиянием на остеокласты, приводящим к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции апоптоза и как следствие – к подавлению костной резорбции. Имеются указания на способность БФ оказывать стимулирующее влияние на образование новой костной ткани [1].
Алендронат – один из наиболее изученных БФ, применяемых в лечении ОП. Его эффективность и безопасность были продемонстрированы в ряде исследований. Алендронат значимо повышает показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ). В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании FOSIT (Fosamax International Trial) женщины с ОП, находящиеся в постменопаузе (n=1908), ежедневно принимали по 10 мг алендроната на протяжении года [3]. Через год у получавших препарат пациенток значимо (р<0,001) возросли показатели МПКТ: в позвоночнике – на 5,6% (95% доверительный интервал [ДИ] – 4,6–5,2%), в области вертелов – на 3,6% (95% ДИ – 3,2–4,1%), в шейке бедра – на 2,6% (95% ДИ – 2,0–2,8%), в проксимальном отделе бедренной кости – в целом на 3,0% (95% ДИ – 2,6–3,4%). Увеличение показателей МПКТ основной группы было значимо выше по сравнению с группой плацебо (р<0,001). В этой работе у лиц, принимавших алендронат, было выявлено и снижение риска периферических переломов на 47% (95% ДИ – 10–70%; p=0,021).
Влияние терапии алендронатом на риск переломов изучалось в программе FIT (Fractiure Intervention Trial) [4]. Она состояла из двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. В программе принимали участие женщины в постменопаузальном периоде в возрасте 55–88 лет (n=6457) с низкими показателями МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости. В одной подгруппе (n=2023) проведена оценка способности алендроната снижать риск новых переломов позвонков у лиц, уже имевших такие переломы в анамнезе. Терапия продолжалась на протяжении 3 лет. В другой подгруппе (n=4432) оценивалась способность алендроната предотвращать возникновение переломов, сопровождавшихся клинической симптоматикой, у лиц без переломов в анамнезе. Понятие «переломы с клинической симптоматикой» имеет при ОП особое значение, поскольку в некоторых случаях медленно нарастающие компрессии позвонков могут и не иметь клинической картины. Продолжительность исследования этой подгруппы составила 4 года. Первоначально на протяжении 2 лет алендронат использовался в дозе 5 мг/сут, в дальнейшем доза была увеличена до 10 мг/сут как более эффективная и обладающая хорошим уровнем безопасности.
В первом исследовании первичной «конечной точкой» было развитие новых переломов. Перелом позвонка без клинической симптоматики определялся с помощью рентгеновской морфометрии. Перелом диагностировался при снижение высоты позвонка более чем на 20% и/или более чем на 4 мм. Перелом с клинической симптоматикой определен на основании жалоб пациентки и подтвержден рентгенографически. Анализ полученных данных показал, что применение алендроната женщинами с переломами в анамнезе, а следовательно, имевшими высокий риск развития переломов в будущем, приводило к его значимому уменьшению. Так, снижение риска переломов позвонков, выявляемых морфометрически, достигало 67% (отношение рисков [ОР] – 0,53; 95% ДИ – 0,41–0,68), переломов позвонков с клинической симптоматикой – 55% (ОР – 0,45; 95% ДИ – 0,27–0,72), любых «клинических» переломов – 28% (ОР – 0,72; 95% ДИ – 0,58–0,90), переломов проксимального отдела бедренной кости – 51% (ОР – 0,49; 95% ДИ – 0,23–0,99) и переломов дистального отдела предплечья – 48% (ОР – 0,52; 95% ДИ – 0,31–0,87) [5].
Во втором исследовании, в котором оценивалась эффективность алендроната в отношении лиц без переломов позвонков в анамнезе, было выявлено, что терапия на протяжении 4 лет (усредненные данные) повышала МПКТ в позвоночнике на 8,3% (различие с плацебо – 6,6%; р<0,001), в шейке бедра – на 3,8% (различие с плацебо – 4,6%; р<0,001), в проксимальном отделе бедренной кости – на 3,4% (различие с плацебо – 5,0%; р<0,001). Относительный риск переломов с клиническими проявлениями всех локализаций (кроме костей черепа и фаланг пальцев) значимо снижался на 36% у женщин с МПКТ ≤ -2,5 SD (95% ДИ – 0,5–0,82; различие с плацебо – 6,5%; NNT – 15). У лиц c более высокими показателями МПКТ отмечена тенденция к снижению риска перелома, не достигшая статистической значимости. При использовании post hoc-анализа показано, что алендронат снижает риск перелома проксимального отдела бедренной кости женщин с МПКТ в шейке бедра <-2,5 SD на 56% (ОР – 0,44; 95% ДИ – 0,18–0,97). Риск переломов позвонков, выявленных рентгенографически, снижен на 44% (ОР – 0,56; 95% ДИ – 0,39–0,80) [6].
Таким образом, показано, что у лиц, страдающих ОП, терапия алендронатом значимо повышает показатели МПКТ и снижает риск переломов самых разных локализаций.
Продолжительность приема БФ пациентами с умеренным риском переломов составляет 3–5 лет. Дальнейшее продолжение терапии может быть рассмотрено при отрицательной динамике показателей МПКТ или возникновении новых переломов [7]. Определенную помощь в решении вопроса о дальнейшем продолжении лечения может оказать определение содержания маркеров костного обмена. Применение БФ сопровождается снижением их уровня до 30% через 3 первых месяца терапии. Если после прекращения лечения уровень маркеров остается низким (снижение более чем на 25%), возможно, пациент не нуждается в дальнейшем лечении.
В целом к основным критериям продолжения терапии относятся появление новых переломов на фоне терапии, наличие факторов риска ОП, низкие показатели МПКТ (<-2,5 SD), прогрессирующая потеря МПКТ [8]. Лицам с высоким риском переломов терапию следует продолжать до 10 лет. В связи с накоплением данных по фармакокинетике, фармакодинамике БФ и ряду редких, но потенциально тяжелых осложнений при их применении, например атипичных переломах, некоторые авторы предлагают делать перерывы в лечении спустя 3, 5 и 10 лет в зависимости от клинической ситуации. При этом длительность таких «лекарственных каникул» для лиц с высоким риском переломов не должна превышать 1–2 года. В этот период возможно назначение других групп лекарственных средств лечения ОП [9, 10].
Эффективность и безопасность длительного применения алендроната оценивались в исследовании FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension) [11]. В него были включены 1099 женщин, ранее принимавших участие в программе FIT и получавших алендронат на протяжении 5 лет. Часть женщин продолжила прием алендроната до 10 лет, остальные вошли в группу сравнения. Среди пациенток, прекративших прием препарата через 5 лет, отмечено снижение МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости (total hip) на 2,4% (95% ДИ – 1,8–2,9%; р<0,001), в позвоночнике – на 3,7% (95% ДИ – 3,0–4,5%; р<0,001), но показатели МПКТ все же оставались значимо более высокими по сравнению с их значениями перед началом терапии 10 лет назад. Прекращение лечения алендронатом сопровождалось также повышением уровня маркеров костного обмена по сравнению с лицами, продолжившими терапию: С-телопептида коллагена 1-го типа (маркер костной резорбции) на 55,6% (р<0,001), N-пропептида коллагена 1-го типа (маркер костеобразования) на 59,5% (р<0,001) и костной щелочной фосфатазы (маркер костеобразования) на 28,1% (р<0,001). Однако уровни этих маркеров через 5 лет после прекращения лечения оставались значимо более низкими по сравнению с показателями на момент начала приема алендроната 10 лет назад.
К моменту завершения исследования кумулятивный риск «непозвоночных» переломов не различался значимо между группами сравнения (ОР – 1,00; 95% ДИ – 0,76–1,32). Для лиц, продолжавших прием алендроната, значимо меньшим оказался риск переломов позвонков, сопровождавшихся клинической симптоматикой (5,3% в группе плацебо и 2,4% в группе алендроната; ОР – 0,45; 95% ДИ – 0,24–0,85), в то время как различия в риске переломов позвонков, выявляемых при рентгенологической морфометрии, были недостоверными (11,3% в группе плацебо и 9,8% в группе алендроната; ОР – 0,86; 95% ДИ – 0,60–1,22).
В ходе работы были выполнены исследования костных биоптатов (n=18), полученных из крыла подвздошной кости с использованием микрокомпьютерной томографии. Не было обнаружено различий в качестве костной ткани между группами сравнения.
Соблюдение дозирования и режимов введения препарата служит важнейшим условием качественного лечения любого хронического заболевания. При сохранении эффективности и безопасности удлинение интервалов между приемами лекарственного средства может повышать приверженность пациента к проводимой терапии и, соответственно, улучшать исход заболевания. После регистрации и внедрения алендроната в клиническую практику он использовался в дозировке 10 мг ежедневно. Однако последующие исследования показали, что применение препарата в дозе 70 мг один раз в неделю характеризуются схожими эффективностью и безопасностью.
T. Schnitzer и соавт. [12] провели одногодичное многоцентровое двойное слепое исследование по сравнению эффективности и безопасности разных доз и режимов назначения алендроната женщинам в постменопаузальном периоде. Пациентки получала алендронат по 70 мг 1 раз в неделю (n=519), 35 мг 2 раза в неделю (n=369) и 10 мг ежедневно (n=370). Через год терапии среднее повышение МПКТ в позвоночнике составило в этих группах 5,1% (95% ДИ – 4,8–5,4%), 5,2% (95% ДИ – 4,9–5,6%) и 5,4% (95% ДИ – 5,0–5,8%) соответственно без значимых различий между группами. Показатели повышения МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости при разных режимах приема препарата также значимо не различались. В группах отмечено сходное снижение уровней маркеров резорбции и костеобразования. При оценке переносимости терапии частота нежелательных явлений в группах сравнения была сопоставимой. Аналогичные данные были получены и в других исследованиях [13, 14].
Применение алендроната в режиме 70 мг один раз в неделю повышает приверженность к лечению, поскольку большая часть пациентов выбирает именно этот режим назначения препарата. J.A. Simon и соавт. [15] провели многоцентровое рандомизированное открытое исследование (n=324) по оценке предпочтения приема алендроната в двух режимах: 70 мг один раз в неделю и 10 мг ежедневно. Каждая группа пациентов принимала алендронат в соответствующей дозировке на протяжении четырех недель, затем режим назначения менялся между группами. При анализе данных оказалось, что подавляющее число пациентов предпочли еженедельный прием препарата (86,4 против 9,2%; р<0,001), поскольку, как отметили участники исследования, этот режим был более удобным.
Применение БФ может сопровождаться развитием ряда побочных явлений. В целом использование БФ для лечения ОП характеризуется хорошей переносимостью и редким развитием серьезных нежелательных реакций. В крупных международных исследованиях FOSIT, FIT и FRAX частота нежелательных явлений в группах лиц, принимавших алендронат, была сопоставимой с таковой в группах плацебо. Однако в условиях реальной клинической практики при использовании любого лекарственного средства наблюдается увеличение частоты нежелательных явлений. Мы остановимся на некоторых из них.
При приеме БФ могут отмечаться различные диспепсические явления, включая развитие эрозии пищевода. При анализе данных постмаркетинговых исследований оказалось, что наиболее серьезные осложнения имели место в случае несоблюдения инструкций по применению препарата: прием БФ на фоне уже существующего поражения пищевода, принятия горизонтального положения непосредственно после приема таблетки, в некоторых случаях пациенты вообще не запивали препараты или запивали небольшим количеством воды [16]. Соблюдение рекомендаций существенно снижает риск нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
От 10 до 30% пациентов после проведения первой инфузии БФ испытывают проявления острофазовых реакций (ОФР): повышение температуры, общее недомогание, миалгии, артралгии, боли в костях [17, 18]. Эти явления возникают через 1–3 дня после введения препарата и могут продолжаться до 7–14 дней. Однако при последующих инфузиях частота и выраженность ОФР резко снижаются. Применение БФ перорально редко сопровождается подобными реакциями, поэтому при использовании алендроната ОФР встречаются не часто. Для купи-рования ОФР в большинстве случаев достаточно назначения парацетамола.
В 2002 г. FDA США было зарегистрировано несколько эпизодов развития остеонекроза нижней челюсти (ОННЧ) при лечении золедроновой кислотой пациентов с онкологическими заболеваниями. При анализе повторных сообщений было выявлено, что к основным факторам риска ОННЧ относятся лучевая терапия области лица и шеи, заболевания периодонта, стоматологические хирургические манипуляции, постоянная травматизация слизистой оболочки полости рта плохо подогнанными зубными протезами, инфузионный способ применения БФ в высоких дозах [19]. Следует отметить, что риск развития ОННЧ при использовании пероральных форм очень мал и скорее может развиваться при длительном применении БФ: более трех лет [19]. Профилактика ОНЧ включает осмотр стоматолога перед назначением БФ и каждые 6 месяцев в процессе лечения. Если у пациента предполагаются инвазивные лечебные процедуры, БФ должны по возможности назначаться после их окончания.
Другим очень редким, но серьезным потенциальным осложнением является атипичный перелом бедренной кости. В настоящее время нет однозначного подтверждения связи между приемом БФ и риском атипичного перелома, тем не менее лечащий врач должен обращать особое внимание на появление необъяснимых болей в области бедер у принимающих БФ пациентов и в случае необходимости проводить рентгенологическое обследование.
Важное значение имеет соблюдение правил приема алендроната. Как уже отмечалось выше, принимаемые перорально БФ характеризуются очень низкой всасываемостью. Существенное влияние на показатели всасывания оказывает прием пищи. Так, при приеме алендроната в дозе 70 мг натощак за 2 часа до завтрака его биодосупность составляла 0,64% у женщин и 0,59% у мужчин. Если препарат принимался за час или 30 минут до завтрака, биодоступность снижалась до 0,46 и 0,39% соответственно. При приеме с пищей или в течение первых двух часов после еды биодоступность адендроната становится крайне незначительной. Совместный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает биодоступность на 60%. Поэтому по инструкции рекомендуется принимать препарат натощак, запивая достаточным количеством воды (не менее 200 мл). Попавший в циркуляцию алендронат, быстро перераспределяется в костную ткань или выводится с мочой. В плазме крови сохраняется его незначительная концентрация (<5 нг/мл).
Итак, алендронат относится к препаратам первой линии лечения пациентов, страдающих ОП и имеющих высокий риск переломов. Он обладает высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности.
