Сердечно-сосудистый риск применения эторикоксиба в ревматологии — вопрос без ответа

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемыми лекарственными средствами, что обусловлено их уникальными эффектами — обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим и др. [1–2]. НПВП оказывают положительное влияние на структурное ремоделирование опорно-двигательного аппарата при артритах [3], применяются в лечении опухолей и пролиферативных заболеваний, увеитов, заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) [4, 5]. Закономерно, что востребованность препаратов определяет повышенное внимание к их безопасности. Однако изучение безопасности НПВП представляет сложную задачу.
Трудности в исследовании безопасности НПВП определяются рядом объективных причин, одна из которых заключается в многообразии представленных в РФ молекул НПВП [1, 2]. Каждая из молекул НПВП ввиду физико-химических особенностей строения обладает собственными ЦОГ-зависимыми и ЦОГ-независимыми свойствами [1]. Поэтому класс-зависимые и класс-независимые побочные эффекты разных НПВП выражены в разной степени [1, 2]. Другой сложностью в изучении рисков, связанных с применением НПВП, является многообразие показаний к их применению, что делает совокупность принимающих НПВП пациентов чрезвычайно разнородной. Очевидно, что у пациентов разных возрастных групп, страдающих разными заболеваниями, принимающих разные НПВП в разных дозах с разной длительностью, профиль безопасности терапии будет различаться, и подходы к определению безопасности также должны быть различными. Поэтому общие рекомендации по безопасному применению НПВП разработать крайне сложно и, скорее всего, невозможно. Вместе с тем изучение безопасности применения НПВП очень важно, особенно с признанием роли НПВП как патогенетически обоснованных препаратов в лечении ряда ревматических заболеваний [1–3].

Цель

настоящей работы — обзор литературных данных по сердечно-сосудистой безопасности эторикоксиба у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом и анкилозирующим спондилитом.

Противопоказания к применению Аркоксиа

— полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВС (в т.ч. в анамнезе);

— эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное или иное кровотечение;

— воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения;

— гемофилия и другие нарушения свертываемости крови;

— выраженная сердечная недостаточность (II-IV функциональные классы по классификации NYHA);

— выраженная печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или активное заболевание печени;

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия;

— период после проведения аортокоронарного шунтирования; заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания, клинически выраженная ИБС;

— стойко сохраняющиеся значения АД, превышающие 140/90 мм рт. ст. при неконтролируемой артериальной гипертензии;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст до 16 лет;

— повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

С осторожностью применяют препарат при наличии анамнестических данных о развитии язвенного поражения ЖКТ, инфекции Helicobacter pylori, у лиц пожилого возраста, у пациентов, длительно использовавших НПВС, часто употребляющих алкоголь, при тяжелых соматических заболеваниях, дислипидемии/гиперлипидемии, при сахарном диабете, артериальной гипертензии, отеках и задержке жидкости, курении, у пациентов с КК менее 60 мл/мин, при сопутствующей терапии следующими лекарственными средствами: антикоагулянтами (например, варфарином), антиагрегантами (например, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), ГКС (например, преднизолоном), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином).

Стратегия литературного поиска

Нами выполнен литературный поиск в открытых медицинских базах цитирования PUBMED, MEDLINE, E-library до 01.09.2019. Использовали поисковые слова: «кардиоваскулярный риск», «сердечно-сосудистый риск», «коксибы», «эторикоксиб», «ревматоидный артрит», «остеоартрит», «анкилозирующий спондилит» на русском и английском языках.

Исключали статьи, не имеющие полной версии на русском или английском языках, без упоминания ревматоидного артрита, остеоартрита или анкилозирующего спондилита в качестве показаний к назначению эторикоксиба, а также с неясными критериями оценки сердечно-сосудистого риска или сердечно-сосудистых событий.

Результаты исследований

Суммарно получено 210 ссылок, из которых согласно критериям отбора проанализировано 16 статей, из них 3 метаанализа и 1 национальный регистр (табл. 1).

Результаты метаанализов противоречивы: в двух метаанализах (De Vecchis et al., 2014 и C.P. Cannon et al., 2006) эторикоксиб продемонстрировал равную с плацебо и/или другими НПВП, включая диклофенак натрия и напроксен, безопасность в отношении риска развития атеротромботических событий [6–7]; в другом метаанализе (S. Trelle et al., 2011) показано повышение риска сердечной смерти при применении эторикоксиба по сравнению с плацебо и напроксеном [8]. Интересно, что, несмотря на повышение сердечной смертности, увеличение риска отдельных сердечно-сосудистых событий в указанном метаанализе не установлено. Следует отметить, что в метаанализ S. Trelle et al. (2011) помимо пациентов с ревматическими заболеваниями включили пациентов с раком толстой кишки, раком предстательной железы, наследственным аденоматозным полипозом кишечника, болезнью Альцгеймера, т. е. лиц с состояниями, при которых риск сердечно-сосудистых событий и нежелательных явлений может быть значимо изменен по причине основного заболевания. Именно для пациентов с неревматическими заболеваниями, связанными с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, в указанной работе продемонстрирована высокая сердечно-сосудистая смертность по сравнению с данным показателем для пациентов с ревматическими болезнями [8, 9–13]. Интересно, что ни в одном из опубликованных метаанализов не проанализированы встречаемость коморбидных состояний и их лечение [6–9]. Терапия основного заболевания также не была проанализирована [6–9]. Это представляется важным недостатком, т. к. сочетанное применение НПВП с глюкокортикоидами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, дезагрегантами, антикоагулянтами и/или болезнь-модифицирующими препаратами (например, циклоспорином А) может значимо изменять профиль сердечно-сосудистой безопасности [1, 2, 9]. Следует отметить, что в рамках метаанализов оценивали безопасность различных доз эторикоксиба, хотя известно, что безопасность НПВП напрямую зависит именно от дозы [6–8].

Несмотря на все ограничения, данные метаанализов представляют ценность для понимания значения эторикоксиба при лечении ревматических заболеваний. В целом из этих данных следует, что эторикоксиб не увеличивает риск отдельных атеротромботических событий. Не исключено, что эторикоксиб влияет негативно на сердечно-сосудистую смертность, увеличивая ее в основном у лиц, имеющих опухоли или заболевания ЦНС [6–9].

На следующем этапе мы проанализировали данные крупных регистров, включающих пациентов, которые получали эторикоксиб по поводу ревматических заболеваний (см. табл. 1) [14]. Согласно данным национального регистра Тайваня, у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг по поводу ревматоидного артрита, отмечено уменьшение риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с данным показателем у лиц, не применявших НПВП [14]. Достоинством регистра являются его мононозологичность, достаточный период наблюдения, точный учет принимаемых доз эторикоксиба и других противоревматических препаратов. В регистре учтены индекс коморбидности Чарлсона, частота встречаемости отдельных коморбидных состояний и их лечение [15]. Было выполнено сопоставление пациентов по базисной противоревматической терапии основного заболевания. Тайваньский регистр пациентов с анкилозирующим спондилитом, включавший более 10 тыс. пациентов, так же как и регистр пациентов с ревматоидным артритом, показал возможность 10-кратного уменьшения сердечно-сосудистых рисков при применении коксибов в течение 24 мес. в высоких дозировках. Но по данным этого регистра невозможно определить эффективность и безопасность отдельных коксибов, в связи с чем эффект эторикоксиба оценить невозможно [16].

При анализе контролируемых сравнительных исследований наиболее значимым является контролируемое исследование E. Balazcs et al. (2016), включавшее 1052 пациента с анкилозирующим спондилитом, рандомизированных в 3 группы (эторикоксиб 90 мг/сут, эторикоксиб 60 мг/сут, напроксен 1000 мг/сут) [17]. Исследование показало сопоставимую безопасность терапии эторикоксибом в обеих указанных дозах и напроксеном в отношении тромботических событий, сердечной смерти, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности. Авторы работы отметили тенденцию к увеличению частоты нежелательных явлений в группе пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут, по сравнению с данным показателем в других группах (различие не было статистически значимым). Результаты указанной работы согласуются с результатами исследования van der Heijde et al. (2005), в котором для 387 пациентов с анкилозирующим спондилитом показана равная безопасность 120 и 90 мг/сут эторикоксиба в сравнении с 1000 мг/сут напроксена с тенденцией к увеличению числа кардиоваскулярных событий при лечении эторикоксибом в дозе 120 мг/сут [18].

Вывод о достаточной сердечно-сосудистой безопасности эторикоксиба следует из сравнительного анализа ряда исследований, включая популяционные, с применением этого препарата [19–28].

Эторикоксиб, 7 шт., 120 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Фармакодинамическое взаимодействие

Пероральные антикоагулянты (варфарин): у больных, получающих варфарин, прием эторикоксиба в дозе 120 мг в день сопровождался увеличением примерно на 13 % Международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. У больных, получающих варфарин или аналогичные лекарственные средства, следует контролировать показатели МНО во время начала или изменения лечения эторикоксибом в особенности в первые несколько дней.

Диуретические препараты, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ): имеются сообщения, что неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Это взаимодействие следует принимать во внимание при лечении больных, принимающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ. У больных с нарушениями функции почек (например, при дегидратации или в пожилом возрасте) подобная комбинация может усугубить функциональную недостаточность почек.

Ацетилсалициловая кислота: эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако одновременное назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ и других осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба. В равновесном состоянии эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день не оказывает влияния на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (81 мг в день). Препарат не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Циклоспорин и такролимус повышают риск развития нефротоксичности при приеме препарата.

Фармакокинетическое взаимодействие

Литии имеются данные, что неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать концентрацию лития в плазме. Это взаимодействие следует принимать во внимание при лечении больных, принимающих эторикоксиб одновременно с литием.

Метотрексат: в двух исследованиях изучались эффекты препарата в дозе 60 мг. 90 мг и 120 мг 1 раз в день в течение семи дней у больных, получавших 1 раз в неделю метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг по поводу ревматоидного артрита. Эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме (по AUC) и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме (по AUC) и почечный клиренс метотрексата. В другом исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг повышал концентрацию метотрексата в плазме на 28 % (по AUC) и снижала почечный клиренс метотрексата на 13 %. При одновременном назначении эторикоксиба в дозах выше 90 мг в день и метотрексата следует вести наблюдение за возможным появлением токсических эффектов метотрексата.

Пероральные контрацептивы: прием эторикоксиба в дозе 120 мг с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0,5 до 1 мг норэтиндрона в течение 21 дня, одновременно или с разницей в 12 часов увеличивает стационарную AUC0-24ч для ЭЭ на 50-60 %. Однако, концентрация норэтистерона обычно не увеличивается до клинически значимой степени. Это увеличение концентрации ЭЭ следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива для одновременного применения с эторикоксибом. Подобный факт может приводить к увеличению частоты тромбоэмболий за счет увеличения экспозиции ЭЭ.

Значимого фармакокинетического взаимодействия с глюкокортикостероидами не обнаружено.

Дигоксин: эторикоксиб не влияет на равновесную AUC0-24ч или элиминацию дигоксина. Вместе с тем, эторикоксиб повышает Сmах (в среднем на 33 %). что может иметь значение при развитии передозировки дигоксина.

Рифампицин: одновременный прием эторикоксиба и рифампицина — мощного индуктора печеночного метаболизма — приводит к снижению на 65 % AUC для эторикоксиба в плазме. Это взаимодействие следует учитывать при одновременном назначении эторикоксиба с рифампицином.

Антациды и кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4) не оказывают клинически значимого действия на фармакокинетику эторикоксиба.

Обсуждение литературных данных

Анализ литературы показывает, что, несмотря на наличие в свободном доступе большого объема информации, касающейся сердечно-сосудистой безопасности эторикоксиба у пациентов с ревматическими заболеваниями, вопрос следует считать открытым. При назначении эторикоксиба пациентам с ревматическими заболеваниями имеются патогенетические предпосылки как к снижению сердечно-сосудистого риска за счет уменьшения выраженности хронического воспаления, увеличения стабильности атеросклеротической бляшки, уменьшения дисфункции эндотелия, неоваскуляризации и синтеза экстрацеллюлярного матрикса, так и к увеличению риска за счет протромбогенных эффектов блокады ЦОГ-2, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, задержки жидкости, тубуло-интерстициальных изменений с формированием хронической болезни почек и хронической сердечной недостаточности.

Отдельные сравнительные исследования, включавшие пациентов с ревматоидным артритом или анкилозирующим спондилитом, демонстрируют высокую сердечно-сосудистую безопасность эторикоксиба в дозировках 60–120 мг/сут [17, 18, 20, 26, 28]. В нескольких работах показана тенденция к увеличению числа сердечно-сосудистых событий при увеличении дозы эторикоксиба (без статистической значимости) [17, 18]. С результатами сравнительных исследований, показывающих безопасность эторикоксиба, согласуются данные крупных Норвежского и Тайваньского регистров, которые на больших выборках пациентов показали значимое снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших НПВП (включая коксибы, и в частности эторикоксиб) по поводу ревматоидного артрита или анкилозирующего спондилита, по сравнению с пациентами, не получавшими НПВП или получавшими неселективные НПВП [14, 15, 29]. В программе MEDAL показано, что при ревматоидном артрите и остеоартрите эторикоксиб не уступает по безопасности диклофенаку натрия в отношении развития тромботических событий (инфаркт миокарда, инсульт) [7]. Следует отметить, что в обсуждаемых работах пациенты получали эторикоксиб длительно (от 52 нед. до 10 лет) [6–9, 14, 15].

Представленным выше данным противоречат результаты ряда исследований и метаанализов, включавших пациентов с заболеваниями, не относящимися к ревматологическим и заведомо определяющими повышенный риск сердечной смерти и других значимых сердечно-сосудистых событий (пациенты с опухолями, полипозом кишечника, болезнью Альцгеймера и др.) [4, 5, 8]. При этом статистический анализ в этих исследованиях не учитывал возможное влияния сопутствующей патологии и ее лечения (химиотерапия, глюкокортикоиды, базисные средства) на полученные результаты [1]. Эти упущения вызывают сомнения в корректности представленных данных.

В целом следует отметить, что при отборе работ нами не найдено ни одного исследования по изучению сердечно-сосудистой безопасности всех НПВП, зарегистрированных на январь 2021 г. в РФ. Не существует и работ, которые в рамках одного исследования показали бы весь спектр проблем, связанных с патологией сердечно-сосудистой системы у пациентов ревматического профиля (атеротромбоз различных локализаций, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, прогрессирование атеросклероза, нарушения ритма и проводимости, прогрессирование хронической болезни почек).

Кроме того, рекомендуется учитывать погрешности, определяемые дизайном метаанализов, выполняемых по протоколу network meta-analysis, в которых сравнивают не только результаты исследований, но и результаты метаанализов.