Метотрексат: великий и ужасный

Нет-нет, сегодня речь пойдет совсем не о Великом и Ужасном Гудвине из Изумрудного города ) Метотрексат… Что только не приписывают этому препарату, как только его не называют (опасная химиотерапия, страшный яд и отрава, и это только самые скромные эпитеты). Страх перед метотрексатом порой даже больше, чем перед самим ревматическим заболеванием. Пациенты в тайне его ненавидят и мечтают поскорее с него «слезть», рисуя в воображении страшные картинки непоправимого вреда организму. А между тем, метотрексат является одним из основных препаратов, используемых в ревматологии. Так кто же он: друг или враг? Бояться или принимать без страха? Будем разбираться сегодня…

Среди современных лекарственных средств, применяемых для лечения ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний, особое место занимает метотрексат. Еще в начале 80-х годов прошлого века было проведено несколько клинических испытаний эффективности препарата в дозе 7,5–15 мг/нед, а позднее – до 25 мг/нед у больных ревматоидным артритом. Оценивали клиническую эффективность препарата и ее зависимость от дозы. До начала 90-х годов метотрексат рассматривали как препарат резерва, лечение которым начинали при неэффективности других базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). В настоящее время метотрексат получил статус «золотого стандарта» среди БПВП, используемых для лечения ревматоидного артрита, думаю, вы слышали эту фразу не раз. По предварительным оценкам, только для лечения ревматоидного артрита метотрексат используют более полумиллиона (!) пациентов. Уникальное место метотрексата в лечении ревматоидного артрита определяется многими обстоятельствами.

Во-первых, эффективность метотрексата была подтверждена в большом числе открытых контролируемых исследований и наблюдений. Было показано, что при лечении метотрексатом эффективность сохраняется дольше, а токсичность менее выражена, чем при использовании других базисных препаратов. В России метотрексат для лечения больных ревматоидным артритом, в том числе его ранних вариантов, используется с 1984 г., максимальная длительность непрерывной терапии составляет 28 лет (в среднем – 14,8 года) (по данным НИИ Ревматологии). По данным австралийских ревматологов, 75,4% больных используют метотрексат более 6 лет и 53% – более 12 лет. Предварительные результаты свидетельствуют о фармакоэкономических преимуществах метотрексата перед другими базисными противовоспалительными препаратами. Кроме того, есть исследования, которые подтверждают более низкую летальность при длительной терапии метотрексатом по сравнению с другими базисными препаратами.

Уникальное место метотрексата в лечении ревматоидного артрита определяется и тем, что в настоящее время он является одним из самых эффективных стандартных БПВП и может назначаться на любой стадии артрита. Он отличается самой высокой длительностью непрерыв- ного применения и простым дозированием. Для терапии меторексатом характерны хорошо известные и контролируемые (!!!) токсические реакции, а также относительно низкая стоимость лечения.

Механизм действия

В основе механизма действия метотрексата лежат его антифолатные свойства. Противовоспалительная активность относительно низких доз препарата (10–20 мг/нед) в отличие от сверхвысоких доз (100–1000 мг/м2 ) реализуется за счет активности его производных, способных индуцировать образование мощного антивоспалительного медиатора — аденозина. К аденозин-зависимым эффектам метотрексата относят снижение синтеза провоспалительных цитокинов интерлейкина-6, -8, -10, фактора некроза опухоли (ФНО) и др. Эти эффекты позволяют рассматривать метотрексат, назначаемый для лечения ревматических заболеваний, не как иммуносупрессивный (подавляющий иммунитет), а больше как противовоспалительный препарат, что подтверждается клинической практикой. Метотрексат обладает очевидной иммуномодулирующей активностью, подавляя синтез провоспалительных и стимулируя синтез антивоспалительных веществ.

Фармакологические свойства

При приеме внутрь метотрексат, претерпевая некоторые изменения, поступает в печень через воротную вену. После приема метотрексата в дозе 10–25 мг абсорбция препарата колеблется от 25 до 100% (в среднем 60–70%). Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2–4 часа. Хотя прием метотрексата с пищей замедляет достижение пиковой концентрации, его абсорбция и биодоступность не меняются, поэтому препарат можно принимать с пищей. Метотрексат связывается с альбумином, выводится преимущественно почками (80%) и в меньшей степени – печенью (10–30%). Развитие почечной недостаточности приводит к замедлению выделения препарата и увеличивает его токсичность. Метаболиты метотрексата (то есть вещества, образуемые в процессе трансформации в организме) обнаруживаются внутри клеток в течение ≥7 дней после однократного применения, что и определяет частоту приема препарата 1 раз в неделю.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, развивающиеся на фоне лечения метотрексатом, могут быть условно разделены на три основные группы:

1) эффекты, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, угнетение кроветворения), обычно поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниевой кислот и/или отмене метотрексата (временной или постоянной). Применение метотрексата без назначения фолиевой кислоты недопустимо!!!

2) аллергические реакции, которые иногда устраняются при прерывании лечения. Предвестниками таких реакций можно считать появление немотивированного сухого кашля при быстром изменении температуры окружающей среды, например при выходе на улицу, или, наоборот, одышку;

3) реакции, связанные с накоплением активных метаболитов препарата (поражение печени). По данным метаанализа плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ), частота побочных реакций на фоне лечения метотрексата составляет примерно 22%, а у пациентов, получавших плацебо, – 7%.

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота и рвота обычно появляются через 1–8 дней после приема метотрексата и длятся 1–3 дня, но могут возникнуть в любой срок лечения. В этом случае необходима временная отмена препарата и переход на подкожное введение препарата. При слабовыраженной тошноте в день приема препарата и/или на следующий день можно применять ситуационно мотилиум. Метотрексат может замедлять рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно на фоне одновременного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Язвенное поражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ является относительным противопоказанием для назначения метотрексата. С другой стороны, метотрексат является самым распространенным и доступным препаратом для лечения артрита, поэтому выявление язвенного поражения слизистой оболочки указывает лишь на необходимость целенаправленного и тщательного противоязвенного лечения, а не на исключение метотрексата из терапии. Часто пациенты многие годы успешно лечатся метотрексатом без рецидива острых язв желудка, тем более что при эффективности метотрексата удается отменить НПВП и уменьшается или исчезает такой источник стрессовых язв, как боль.

Печень

Наиболее частое побочное явление на фоне терапии – временное увеличение уровня аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Как правило, концентрация аминотрансфераз достигает максимума через 4–5 дней после приема препарата и сохраняется в течение 1–2 недель. Двукратное повышение уровня аминотрансфераз НЕ является основанием для отмены метотрексата, тогда как более существенное увеличение свидетельствует о необходимости снижения дозы или прерывания лечения. При кратном увеличении, помимо отмены метотрексата, обычно назначают гепатопротекторы. После нормализации уровня аминотрансфераз терапия возобновляется в меньшей дозе, а в последующем дозу можно увеличить или оставить без изменения. Данные, касающиеся вероятности развития цирроза печени на фоне лечения, противоречивы. Имеются сообщения о том, что поражения печени на фоне лечения метотрексатом чаще наблюдаются у больных псориазом. Изменения печени при морфологическом исследовании обнаруживают только у 3–11% больных, получающих метотрексат более 2 лет, но цирроз печени развивается очень редко (примерно у 1 на 1000 больных). Считается достаточным регулярный контроль уровня аминотрансфераз в качестве раннего и надежного маркера поражения печени. В этой связи принципиальное значение имеют полный отказ больных от алкоголя!!! Страдающие псориазом и псориатическим артритом чаще имеют более серьезное поражение печени и более высокий уровень прогрессирования поражения печени, чем больные ревматоидным артритом. К факторам риска поражения печени на фоне лечения относятся:

употребление алкоголя,
отсутствие приема фолиевой кислоты,
общая доза метотрексата и длительность терапии,
наличие сахарного диабета,
ожирение,
пожилой возраст.

У пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат, контроль уровня аминотрансфераз должен проводиться не реже 1 раза в 3 месяца!

Метотрексат и вирусные гепатиты

Серьезной проблемой является назначение метотрексата при наличии носительства вирусов гепатита В и/или С. Определение маркеров гепатита В и С включено в стандарты обследования больных до назначения метотрекста. Однако при выявлении HBsAg или анти-HCV дальнейшие исследования для определения вирусемии и ее выраженности, как правило, не проводятся. По-видимому, неполное обследование, а также отсутствие длительных наблюдений нередко являются причинами спокойного отношения к назначению метотрексата таким пациентам.

Система кроветворения

Изменения показателей крови на фоне терапии метотрексатом наблюдаются относительно редко (не более 1–3% случаев). Описаны случаи лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластной анемии, панцитопении. Панцитопения (то есть снижение всех показателей крови) является смертельно опасным осложнением терапии. Тяжесть этого состояния коррелирует с дозой препарата, наличием почечной недостаточности, сопутствующей инфекции, дефицитом фолиевой кислоты, сочетанием метотрексата с другими токсическими препаратами. Прием фолиевой кислоты не исключает развития панцитопении, к сожалению. Наибольшему риску развития тяжелой цитопении подвержены пожилые больные. Нормализация кроветворения после отмены препарата у большинства больных происходит в пределах 2 недель, но в некоторых случаях возникает необходимость в назначении высоких доз фолатов и даже колониестимулирующего фактора. Помимо цитопении, то есть снижения показателей крови, метотрексат в ряде случаев способен вызывать лейкоцитоз (то есть повышения уровня лейкоцитов) без развития инфекции.

Инфекционные осложнения на фоне терапии метотрексатом развиваются относительно часто. Это могут быть рецидивирующие респираторные заболевания, гнойный бронхит, реже — необычайно тяжелые грибковые и вирусные инфекции – нокардиоз, легочный аспергиллез и токсоплазмоз, герпес, криптококкоз, пневмоцистная пневмония. Развитие тяжелых инфекций является основанием для срочной отмены метотрексата. Но к счастью, по данным ряда исследований, длительный прием метотрексата НЕ ассоциируется с повышением риска инфекционных осложнений.

Тератогенность

Метотрексат обладает эмбриотоксичностью и оказывает тератогенное действие. Низкие дозы метотрексата могут приводить к развитию дефектов у плода, например, так называемого «метотрексатного синдрома». У детей, рожденных от матерей, принимавших препарат во время беременности, описаны задержка развития и умственные нарушения. Поскольку даже однократный прием низкой дозы метотрексата может приводить к развитию дефектов у плода, прием этого препарата противопоказан беременным или женщинам, планирующим беременность! Метотрексат длительно задерживается в клетках, поэтому перед зачатием рекомендуется период «отмывки» не менее 3–6 мес.

Сердечно-сосудистая система

Важное достоинство метотрексата, отличающее его от других базисных препаратов, – это снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, являющихся основной причиной преждевременной смерти больных ревматоидным артритом. По данным литературы и многочисленных исследований последних лет, у больных ревматоидным артритом на фоне лечения метотрексатом наблюдается снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений (до 70%!!!) по сравнению с больными, получающими другие БПВП. Предполагают, что благоприятное действие метотрексата на сердечно-сосудистую систему может быть связано с усилением образования аденозина. Однако у многих больных выявляется гиперхолестеринемия (повышение уровня холестерина в крови), что требует назначения статинов. У пациентов с ревматоидным артритом часто отмечают повышение концентрации гомоцистеина и нарушение его метаболизма независимо от лечения. Гипергомоцистеинемия рассматривается как фактор риска тромбообразования. Это свидетельствует о необходимости продолжительных исследований с оценкой всех возможных факторов, определяющих развитие и прогрессирование патологии сердечно-сосудистой системы у больных.

Гриппоподобный синдром или постдозовые реакции

Описаны случаи появления через 24 часа после приема метотрексата болей в суставах и мышцах, общего недомогания, иногда сопровождающихся лихорадкой и продолжающихся от 1 до 4 суток. Эти реакции указывают на необходимость отмены лечения и рассматриваются как вторая по частоте причина после желудочно-кишечных симптомов. У некоторых больных наблюдаются головная боль, нарушение памяти, светобоязнь. К сожалению, на головную боль разной степени выраженности и снижение памяти жалуются многие пациенты. Это еще одна область, требующая изучения и определения подходов к снижению частоты неблагоприятных реакций. Весьма ограниченное в настоящее время количество доступных и эффективных БПВП делает невозможной отмену метотрексата у многих больных с головной болью и/или жалобами на некоторое снижение памяти. В то же время развитие постдозовой реакции во всех случаях требует отмены препарата.

Метотрексатовый нодулез

У больных, получающих метотрексат, описано развитие подкожных узелков, отличающихся от ревматоидных узлов меньшим размером и нетипичной локализацией, это и называется метотрексатовым нодулезом (узлообразованием). Обычно эти нетипичные узелки локализуются на кистях. Метотрексатовый нодулез может развиться у больных, серонегативных по ревматоидному фактору (РФ) и в период ремиссии артрита. Имеются данные о том, что назначение гидроксихлорохина в большинстве случаев приводит к регрессу нодулеза.

Метотрексат при псориатическом артрите

Для лечения псориатического артрита метотрексат применяется с 1964 года. По сравнению с другими базисными препаратами переносимость метотрексата при этом заболевании хорошая, а частота прерывания терапии ниже, чем при назначении других препаратов. Однако у 10–30% больных возникают побочные эффекты, требующие отмены препарата. Поражение печени развивается в 3 раза чаще, чем при лечении метотрексатом больных ревматоидным артритом. Метотрексат давно применяется для терапии тяжелых форм псориаза и псориатического артрита. В настоящее время доза метотрексата обычно составляет 20–30 мг/нед, поддерживающая доза – 10–15 мг/нед. Обычно показания для назначения метотрексата при псориазе и псориатеском артрите следующие:

злокачественная форма псориатического артрита;
быстро прогрессирующее течение заболевания;
высокая лабораторная активность;
развитие тяжелых кожных вариантов псориаза (экссудативного, пустулезного, эритродермического);
низкая эффективность или плохая переносимость НПВП и глюкокортикоидов;н
неэффективность других БПВП.

Болезнь Стилла у взрослых

Получены положительные результаты применения метотрексата в дозе до 20 мг/нед: улучшение и развитие ремиссии заболевания, существенное снижение дозы гормональных препаратов, положительная динамика лабораторных показателей.

Дерматомиозит/полимиозит

Эффективность метотрексата в терапии этих заболеваний не зависит от способа введения (перорально или внутривенно) и составляет 50–75%. Метотрексат часто используется в сочетании с глюкокортикоидами. Терапию начинают с небольшой дозы (7,5–10 мг/нед), которую повышают до 25–30 мг/нед. При плохой переносимости перорального метотрексата назначают внутривенный способ введения. Другие способы (подкожный, внутримышечный) в этих случаях недопустимы. Дозу препарата снижают постепенно под тщательным контролем клинических проявлений и уровня КФК.

Ревматическая полимиалгия и гигантоклеточный артериит

У больных пожилого возраста, страдающих этими заболеваниями, в лечении которых используются глюкокртикоиды, назначение метотрексата в дозах 10–12,5 мг/нед в ряде исследований рассматривалось как возможность более быстрого снижения дозы гормонов и поддержания ремиссии.

Подкожное применение метотрексата

В клинической практике метотрексат чаще всего используется перорально, однако в последнее время наблюдается тенденция к более широкому подкожному введению препарата, особенно в дозах ≥20 мг/нед. Теоретическим обоснованием подкожного применения метотрексата является широкая вариабельность его доступности при пероральном приеме (20–80%), тогда как доступность подкожно вводимого метотрексата значительно выше и более стабильна. По данным ряда авторов, перевод пациентов с парентерального на пероральный прием метотрексата приводил к нарастанию клинической активности болезни в 49–71% случаев и развитию нежелательных побочных эффектов (тошнота, повышение уровня аминотрансфераз). При возобновлении парентерального введения метотрексата у большинства пациентов отмечалась нормализация подобных нарушений. R.K. Moitra и соавт. проанализировали результаты парентерального применения метотрексата у 102 больных, принимавших его ранее внутрь в течение 3–135 мес, и отметили повышение клинического эффекта и снижение СОЭ примерно у половины больных. В 2010 г. в России появился метотрексат в предзаполненных шприцах для подкожного введения (Методжект), что открыло новые возможности для оптимизации терапии ревматоидного артрита.

В заключении хочется выделить следующие моменты:

С позиции доказательной медицины метотрексат является БПВП, который может применяться при различных вариантах и продолжительности ревматоидного артрита, у пациентов с недифференцированным артритом, при раннем ревматоидном артрите для достижения (индукции) ремиссии, при различных ревматических заболеваниях.
Достаточно высокая эффективность препарата, возможность коррекции доз и низкая частота реакций непереносимости позволяют проводить терапию непрерывно на протяжении многих лет.
Доза метотрексата должна быть индивидуализирована, а терапия ориентирована на подавление активности и прогрессирования заболевания. Лечение следует начинать с дозы 10-15 мг/неделю с увеличением по 5 мг каждые 2-4 недели до 25-30 мг/неделя в зависимости от эффективности и переносимости.
Перед назначением метотрексата следует оценить факторы риска развития тяжелых побочных реакций, в том числе, употребление алкоголя.
Лечение метотрексатом следует прервать по крайней мере за 3-6 месяцев до планируемой беременности.
Ну и, пожалуй, самое главное: успех и безопасность терапии метотрексатом, как и при использовании других препаратов, зависят от партнерства врача и пациента. Если у вас возникают сомнения и вопросы — вы всегда можете обратиться к своему врачу, не устану это повторять!!! Если вы верите в успех лечения — вы обязательно его добьетесь!

Вариабельность метотрексат-ассоциированной гепатотоксичности

Материалы и методы

Было проведено популяционное когортное исследование пациентов с псориазом, псариатическим артритом (ПсА) и ревматоидным артритом (РА), которые получали метотрексат в период с 1997 по 2015 год;

Ученые сравнили частоту легкого течения заболевания печени, умеренного и тяжелого заболевания печени, цирроза и госпитализаций, связанных с циррозом, между группами.

В общей сложности 5687 пациентов с псориазом, 6520 пациентов с ПсА и 28 030 пациентов с РА соответствовали критериям включения: имели один или несколько рецептов на метотрексат или получали метотрексат в клинике в течение периода исследования.

Результаты

Пациенты с РА, как правило, были старше (в среднем 59,7 года), и группа состояла из большего количества женщин (71,6%), чем пациенты с псориазом (47,7 года; 45,3% женщин) или пациенты с ПсА (50,7 года; 57,3% женщин).
От 17,9% до 23,5% участников имели анамнез курения, а от 2,8% до 7,4% имели анамнез злоупотребления алкоголем; частота диабета составляла от 7,0% до 8,3%, а гиперлипидемии или употребления статинов — от 13,6% до 16,4%.
Средняя недельная доза метотрексата была одинаковой в трех группах пациентов (в среднем 19,2-19,9 мг).
Однако продолжительность использования метотрексата у пациентов с РА была больше (в среднем 72,1 недели) по сравнению с группами пациентов с ПсА (56,3 недели) и псориазом (43,0 недели).
Кроме того, 50% пациентов в группе РА прекратили лечение через 80 месяцев, 50% пациентов в группе ПсА прекратили лечение через 54 месяца, а 50% пациентов с псориазом прекратили лечение через 26 месяцев.
Пациенты с РА также имели более высокую кумулятивную дозу метотрексата (в среднем 4,0 г) по сравнению с группой ПсА (3,0 г) и псориазом (2,1).
Когда исследователи изучили уровень заболеваемости (IR) для различных категорий заболеваний печени, они обнаружили следующие различия:
Легкое заболевание печени: IR на 1000 человеко-лет для пациентов с псориазом составил 4,22 на 1000 человеко-лет (95% доверительный интервал, 3,61-4,91) по сравнению с 2,39 на 1000 человеко-лет (95% ДИ, 1,95-2,91) для пациентов с ПА и 1,39 на 1000 человеко-лет (95% ДИ 1,25–1,55) для пациентов с РА.
От умеренного до тяжелого заболевания печени: IR для пациентов с псориазом составлял 0,98 на 1000 человеко-лет (95% ДИ, 0,70–1,33), по сравнению с 0,51 (95% ДИ, 0,32–0,77) для пациентов с ПсА и 0,46 (95% ДИ 0,37-0,55) для пациентов с РА.
Цирроз: IR для пациентов с псориазом составлял 1,89 на 1000 человеко-лет (95% ДИ, 1,49–2,37), по сравнению с 0,84 (95% ДИ, 0,59–1,16) для пациентов с ПсА и 0,42 (95% ДИ, 0,34–0,37). 0,51) для пациентов с РА.
Госпитализация по поводу цирроза печени: это был наименее распространенный исход IR 0,73 на 1000 человеко-лет (95% ДИ, 0,49–1,05) для пациентов с псориазом, 0,32 (95% ДИ, 0,18–0,54) для пациентов с ПсА, и 0,22 (95% ДИ, 0,17–0,29) для пациентов с РА.
Когда результаты были скорректированы с помощью регрессионного анализа Кокса, группа псориаза имела значительно повышенный риск по сравнению с группой РA в отношении легкого течения заболевания печени (отношение рисков, 2,22; 95% ДИ, 1,81-2,72), умеренного и тяжелого заболевания печени ( ОР 1,56; 95% ДИ 1,05–2,31), цирроза (ОР 3,38; 95% ДИ 2,44–4,68) и госпитализации, связанной с циррозом (ОР 2,25; 95% ДИ 1,37–3,69).
По сравнению с пациентами с РА, пациенты с ПсА имели значительно повышенный риск заболевания печени легкой степени (HR, 1,27; 95% ДИ, 1,01-1,60) и цирроза (HR, 1,63; 95% ДИ, 1,10-2,42).

Заключение

Пациенты, принимавшие метотрексат при псориазе или ПсА, имели более высокий риск развития заболевания печени, чем пациенты с РА, принимавшие метотрексат. Исследователи отметили, что неясно, почему существует разница в риске между тремя группами пациентов. Такие различия в риске гепатотоксичности ранее объяснялись различиями в уровнях алкоголизма, ожирения, диабета и других сопутствующих заболеваний, текущее исследование показывает, что основное заболевание влияет на риск заболевания печени независимо от возраста, пола, статуса курения, употребления алкоголя, наличия диабета, гиперлипидемии, сопутствующей патологии и недельной дозы метотрексата. Кроме того, результаты не показывают, связано ли заболевание печени с использованием метотрексата, основным заболеванием или комбинацией этих факторов.

Источник:

medscape.com/viewarticle/946521#vp_1

Положительный опыт применения препарата метотрексат у подростка с псориатическим артритом

Псориатический артрит (ПсА) — это хроническое воспалительное заболевание суставов, которое развивается примерно у трети больных псориазом [1–3]. Впервые описание артрита, связанного с псориазом, было дано во Франции в 1818 г.

ПсА взрослых относится к группе серонегативных спондилоартритов. По классификации 1998 г. Дурбан ПсА у детей относится к ювенильному идиопатическому артриту. Ежегодно ПсА заболевают 4–8 детей из 100 000. Его частота в структуре ювенильных артритов составляет 4–9%, около 3 млн детей. Ювенильный ПсА в 2 раза чаще встречается у девочек. Отмечается два пика заболеваемости: ранний возраст (3–5 лет) и подростковый период (14–16 лет).

Этиология ПсА до сих пор не выяснена. Предполагается, что наиболее существенное значение в возникновении и течении псориаза и ПсА имеют генетические, иммунологические и средовые факторы

У большинства больных ПсА отсутствует хронологическая зависимость между поражением кожи и суставов, хотя артрит чаще встречается у больных тяжелым псориазом. Примерно у 75% больных поражение кожи предшествует развитию артрита, у 10–15% — они возникают одновременно, однако в 10–15% случаев артрит развивается раньше псориаза.

У детей в 50% случаев артрит предшествует появлению псориаза. Однако даже при наличии у ребенка кожных проявлений не столь явно выражен, как у взрослых, поэтому нередко просматривается врачами.

ПсА может начинаться постепенно, исподволь (первые симптомы: повышенная утомляемость, миалгии, артралгии, энтезопатии, потеря массы тела). Приблизительно у трети детей в дебюте заболевания отмечается приступообразная резкая болезненность, отек и скованность в суставах, выраженная в утренние часы

У подавляющего большинства больных (80%) ПсА чаще проявляется артритом дистальных, проксимальных межфаланговых суставов пальцев кистей, коленных суставов, реже — пястно- и плюснефаланговых, а также плечевых суставов [1–3].

Наиболее распространено деление ПсА на пять клинических форм:

1) асимметричный олигоартрит; 2) артрит дистальных межфаланговых суставов; 3) симметричный ревматоидноподобный артрит; 4) мутилирующий артрит; 5) псориатический спондилит.

Классификация ПсА очень условна, формы его нестабильны и могут со временем переходить одна в другую.

В 70% случаев ПсА проявляется асимметричным моно-, олигоартритом (асимметричность — характерная черта этого заболевания). Данной патологии свойственно также вовлечение в дебюте болезни так называемых суставов-исключений (межфалангового сустава I пальца и проксимального межфалангового — V пальца кисти). Особенностью ПсА является поражение всех суставов одного пальца кисти — аксиальный, или осевой, артрит. Нередко при этом наблюдается тендовагинит сухожилий сгибателей, что придает пораженному пальцу сосискообразный вид. Кожа над пораженными суставами, особенно пальцев кистей и стоп, нередко приобретает багровую или багрово-синюшную окраску. Интересно, что болезненность такого сустава, в том числе и пальпаторная, обычно небольшая [1–4].

Артрит дистальных межфаланговых суставов — это наиболее типичное проявление ПсА, поэтому оно и выделяется в отдельную форму. Но такой изолированный процесс встречается крайне редко. Намного чаще он сочетается с поражениями других суставов и ногтей. У 5% пациентов с ПсА наблюдается симметричное ревматоидоподобное поражение пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов пальцев кистей. Иногда такая форма заболевания в дебюте создает значительные трудности в дифференциальном диагнозе с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита [1–4].

Мутилирующий (обезображивающий) артрит является своеобразной формой ПсА и проявляется тяжелым деструктивным артритом дистальных отделов конечностей, преимущественно пальцев кистей и стоп. В результате остеолиза пальцы укорачиваются, развивается их характерная деформация («телескопический палец») или деформация кисти («рука с лорнетом»). Возникает патологическая подвижность фаланг, приводящая к существенному нарушению функции конечности [1–4].

У 40% пациентов с ПсА наблюдается вовлечение в процесс позвоночника (псориатический спондилит), причем чаще сочетающееся с артритом периферических суставов. У 5% больных отмечается изолированное поражение осевого скелета. Изменения позвоночника при ПсА могут ничем не отличаться от изменений, свойственных болезни Бехтерева: начало — боли в поясничном отделе воспалительного характера, затем последовательное поражение грудного, шейного отделов, реберно-позвоночных суставов, формирование характерной «позы просителя». Эти больные часто являются носителями антигена гистосовместимости HLA-В27 [1–4].

Диагностика ПсА неспецифична: нет специальных лабораторных тестов, они лишь отражают наличие и выраженность воспалительного процесса [1, 3]. Рентгенологическая картина при ПсА характеризуется рядом особенностей: асимметричность рентгенологических симптомов, редкое развитие околосуставного остеопороза, наличие костной пролиферации.

Для постановки диагноза используются Ванкуверовские диагностические критерии ПсА (1989): 1) артрит и типичная псориатическая сыпь или 2) артрит и наличие хотя бы трех «малых» признаков:

a) изменения ногтей (синдром «наперстка», онихолизис); b) псориаз у родственников 1-й или 2-й степени родства; c) псориазоподобная сыпь; d) дактилит.

Вероятный ПсА: артрит + хотя бы два из малых признаков.

Лечение ПсА комплексное и проводится совместно с дерматологами. В терапии различают симптом-модифицирующие препараты (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды); болезнь-модифицирующие препараты (базисные противовоспалительные препараты (БПВП) — метотрексат, сульфасалазин, циклоспорин, лефлуномид и др.); используется терапия биологическими агентами и местная терапия.

В настоящее время метотрексат является базисным противоревматическим препаратом № 1 во всем мире для лечения ревматоидного артрита и ювенильного идиопатического артрита и соответственно ПсА. Он воздействует на два основных проявления данного заболевания — суставной и кожный синдромы. В разных странах мира проведено значительное число научных исследований по применению метотрексата, что дало возможность составить серьезную доказательную базу эффективности данного препарата [5, 6].

В детской ревматологической практике метотрексат используется в дозе 10–15 мг/м2 в таблетированной или парентеральной формах. По результатам многочисленных исследований показано, что для достижения максимального эффекта целесообразно подкожное или внутримышечное введение препарата [7–9], что обеспечивает более быстрое начало действия препарата, воспроизводимую биодоступность, снижение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В РФ зарегистрирован препарат метотрексат, который выпускается в предварительно заполненных шприцах с различной дозировкой, готовых к введению, даже детьми, самостоятельно подкожно. Необходимо отметить, что готовые к применению шприцы с метотрексатом безопасны, просты в использовании, не требуют специальных условий хранения, облегчают пациентам и их родителям проведение повседневных процедур [10]. Сейчас доступна новая форма препарата метотрексат — раствор для подкожного введения. Основное отличие новой формы: уменьшение объема вводимого препарата в 5 раз за счет увеличения концентрации действующего вещества, что позволяет сделать инъекцию менее болезненной для ребенка [10].

Клинический случай

Больная В., 1999 г. р., наблюдается в Университетской детской клинической больнице Первого МГМУ им. И. М. Сеченова с ноября 2011 г. с диагнозом: «Псориатический артрит, артрит дистальных межфаланговых суставов. Псориатическое поражение ногтей. Серонегативный, активность 1-й степени, рентгенологическая стадия I, функциональный класс 2А».

Из раннего анамнеза известно, что девочка от третьей беременности, протекавшей с угрозой прерывания в I триместре, первых срочных, самостоятельных родов. Вес при рождении 3350 г, длина тела 51 см, закричала сразу. С рождения на искусственном вскармливании. Прикормы с 4 месяцев. Из перенесенных заболеваний: на первом году жизни анемия, дистрофия, далее частые острые респираторные вирусные инфекции, острые бронхиты. Реакции Манту до 2010 г. — отрицательные. Семейный анамнез отягощен по артериальной гипертензии, хроническому гастриту. Аллергоанамнез без особеностей.

Из анамнеза заболевания: девочка больна с октября 2009 г., когда впервые появились изменения ногтевых пластин в виде утолщения. В марте 2010 г. присоединились изменения околоногтевой зоны в виде шелушения с кровоточащими дефектами. Ребенок был консультирован в МОНИКИ, заподозрен псориаз и местно назначен Элоком — без эффекта. В июле 2010 г. после гиперинсоляции (отдых в Египте) присоединился суставной синдром в виде отека дистальных фаланг I пальцев обеих кистей, IV пальца правой кисти. В октябре 2010 г. консультирована в НИИР РАМН, по данным УЗИ выявлены периартриты дистальных фаланг IV пальца правой кисти, I пальцев кистей; ониходистрофия. Предположительный диагноз «псориатический артрит». При обследовании: СОЭ 16 мм/час, HLA B40+, HLA B27-. С декабря 2010 г. по январь 2011 г. находилась на госпитализации в НИИР РАМН. Сохранялась гуморальная активность (СОЭ 20 мм/час), иммунологической активности не было. По данным УЗИ кистей — тендовагинит разгибателей I пальца левой кисти; рентгенографии кистей и стоп — единичные кистовидные просветления, вальгусная деформация I пястно-фаланговых суставов кистей. По данным МРТ — кист, эрозий не выявлено. Поставлен диагноз «псориатическая артропатия, псориатическое поражение ногтей». В качестве базисной терапии назначен сульфасалазин 750 мг/сут. Пациентка препарат получала в течение 6 месяцев, а затем препарат был самостоятельно отменен из-за возникших болей в животе. С ноября 2011 г. ребенок наблюдается в УДКБ ПМГМУ им. И. М. Сеченова с диагнозом «псориатический артрит, артрит дистальных межфаланговых суставов с псориатическим поражением ногтей».

При поступлении: вальгусная деформация I пястно-фаланговых суставов (рис. 1). Экссудативно-пролиферативные изменения больше пролиферативного характера в проксимальных и дистальных межфаланговых суставах с деформирующим артритом I пальцев обеих кистей и IV пальца правой кисти с выраженным ограничением подвижности в суставах и умеренной болезненностью при движении. В остальных суставах движения в полном объеме, безболезненные. Проба Отто +5,0 см, проба Шобера +5,0 см, проба Томайера 0 см. Энтезопатий нет. Активные суставы — 4. Суставы с ограничением подвижности — 4. Ониходистрофия I, III пальцев левой кисти и I, IV пальцев правой кисти. Псориатические изменения основания ногтевой пластины I пальца правой кисти.

При обследовании: отмечалась высокая гуморальная и иммунологическая активность (СОЭ 28–19 мм/ч, IgG 2340–1840 мг/дл (N 600–2000 мг/дл)), положительный антинуклеарный фактор (АНФ), в связи с чем для исключения увеита девочка была консультирована окулистом в НИИ им. Гельмгольца. Увеит исключен. В последующем АНФ отрицательный.

В связи с наличием гуморальной и иммунологической активности, а также активности суставного и кожного синдромов девочке назначена базисная терапия препаратом метотрексат 15 мг/нед в/м из расчета 11,2 мг/м2 1 раз в неделю совместно с препаратом фолиевой кислоты ежедневно, кроме дня введения метотрексата. Переносимость терапии хорошая. На фоне терапии метотрексатом у девочки отмечается стабилизация со стороны основного заболевания — признаков активности суставного синдрома не отмечено (СОЭ 5–7–8 мм/ч), иммунологической активности нет, отмечаются редкие кожные высыпания на разгибательных поверхностях предплечья, в области локтевых суставов.

В настоящий момент суставной синдром (рис. 2) представлен пролиферативными изменениями в межфаланговых суставах I, IV пальцев правой кисти и I, III пальцев левой кисти; вальгусной деформацией I пястно-фаланговых суставов обеих рук, проба Отто +5,0 см, проба Шобера +5,0 см. Проба Томайера 0 см. Энтезопатий нет. Активные суставы — 0. Суставы с ограничением подвижности — 4.

Учитывая стойкую ремиссию суставного синдрома в течение трех лет, рекомендовано снижение дозы базисного препарата метотрексат до 12,5 мг/нед (с 05.10.2015 г.) под контролем показателей общего и биохимического анализов крови.

Заключение

Таким образом, применение препарата метотрексат у больной В. с псориатическим артритом оказало выраженный терапевтический эффект, который проявился достижением стойкой клинико-лабораторной ремиссии со стороны суставного синдрома и снижением проявлений кожного псориаза, улучшением функциональной активности и повышением качества жизни пациентки.

Литература

Бунчук Н. В., Бадокин В. В., Коротаева Т. В. Псориатический артрит. В кн.: Ревматология национальное руководство. Под ред. Насонова Е. Л., Насоновой В. А. М.: ГЭОТАРМедиа, 2008. С. 355–366.
Чебышева С. Н. Псориатический артрит. Руководство по детской ревматологии / Под ред Н. А. Геппе, Н. С. Подчерняевой, Г. А. Лыскиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 285–299.
Чебышева С. Н., Жолобова Е. С., Геппе Н. А., Мелешкина А. В. Диагностика, клиника и терапия псориатического артрита у детей // Доктор Ру. 2012; 9 (77); с. 28–33.
Veale D., Ritchlin С., FitzGerald О. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2005, 64 (Suppl. II), р. 26–29.
Cassidy J. T. Outcomes research in the therapeutic use of methotrexate in children with chronic peripheral arthritis // J Pediatr. 1998; 133: р. 179–180.
Tambic-Bukovac L., Malcic I., Prohic A. Personal experience with methotrexate in the treatment of idiopathic juvenile arthritis // Rheumatism. 2002; 49 (1): р. 20–24.
Tukova J., Chladek J., Nemcova D. et al. Methotrexate bioavailability after oral and subcutaneous administration in children with juvenile idiopathic arthritis // ClinExpRheumatol. 2009; 27 (6): р. 1047–1053.
Alsufyani K., Ortiz-Alvarez O., Cabral D. A. et al. The role of subcutaneous administration of methotrexate in children with juvenile idiopathic arthritis who have failed oral methotrexate // J Rheumatol. 2004; 31 (1): р. 179–182.
Klein A., Kaul I., Foeldvari I., Ganser G., Urban A., Horneff G. Efficacy and safety of oral and parenteral methotrexate therapy in children with juvenile idiopathic arthritis: an observational study with patients from the German Methotrexate Registry // ArthritisCareRes (Hoboken). 2012; 64 (9): р. 1349–1356.
Коротаева Т. В., Баткаев Э. А., Чамурлиева М. Н., Логинова Е. Ю. Псориатический артрит. Учебное пособие. М., 2021. С. 43.

С. Н. Чебышева1, кандидат медицинских наук Е. С. Жолобова, доктор медицинских наук, профессор Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор А. В. Мелешкина, кандидат медицинских наук М. Н. Николаева К. В. Алексанян

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация

О сложностях вакцинации от COVID-19 людей с аутоиммунными заболеваниями.

Научный руководитель НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, главный внештатный специалист ‒ ревматолог России академик РАН Евгений Насонов и заведующий лабораторией изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии Борис Белов в интервью «МВ» рассказали о сложностях вакцинации от COVID-19 людей с аутоиммунными заболеваниями.

– Каковы особенности иммунного реагирования при COVID-19?

‒ Евгений Насонов (Е.Н.):

Сейчас все больше данных, что при тяжелом течении COVID-19 у половины пациентов выявляются аутоантитела, а нарушения в системе иммунитета очень напоминают картину аутоиммунных ревматических заболеваний, например, системной красной волчанки.

Иммунный ответ имеет колоссальное значение в развитии тяжелых осложнений коронавирусной инфекции. Нормальная реакция иммунной системы приводит к быстрому выздоровлению, это наблюдается у подавляющего большинства людей, несмотря на факторы риска тяжелого течения COVID-19.

У части пациентов развивается «гипериммунный ответ». Я бы назвал это «идеальным цитокиновым штормом» ‒ сложением большого числа не очень значительных обстоятельств, которые приводят к тяжелым последствиям. Это характерно для цитокинового шторма при COVID-19, в отличие от такового при противораковой терапии, трансплантации или сепсисе.

Получается: чем сильнее иммунный ответ на коронавирус, тем более неблагоприятный прогноз. Этот феномен характерен для аутоиммунных заболеваний, когда высокий уровень аутоантител коррелирует с тяжелой патологией органов.

– Какие факторы должен учесть врач для принятия решения о вакцинации против COVID-19 пациента с аутоиммунным заболеванием?

‒ Борис Белов (Б.Б.):

Общепринятых рекомендаций пока не существует. Мы выступаем за вакцинацию, но до конца не знаем всех проблем, связанных с безопасностью и эффективностью вакцин. Есть моменты, которые необходимо учитывать: само заболевание, его активность, проводимую терапию. Влияние всех этих факторов на поствакцинальный ответ неизвестно и требует изучения.

В ближайшее время мы начнем клинические исследования, возможно, с привлечением других научно-клинических центров. Окончательные рекомендации представим после завершения клинического исследования на базе нашего института.

– При каких ревматических заболеваниях (или вариантах течения) противопоказана вакцинация против COVID-19?

‒ Б.Б.:

Таких заболеваний нет. Главное – знать, когда, на какой стадии заболевания и терапии стоит применять вакцину.

В конце 2021 года Европейская антиревматическая лига выпустила рекомендации по вакцинации пациентов с аутоиммунными ревматическими воспалительными заболеваниями. В первую очередь они касаются вакцин против гриппа и пневмококковой инфекции, которые активно рекомендуются всем пациентам в период COVID-19. Единственным абсолютным противопоказанием может быть непереносимость каких-либо компонентов препарата.

При условии хорошего контроля наличие ревматического заболевания и проводимая терапия (с некоторыми оговорками) существенной роли не играют. С другой стороны, неконтролируемая активность заболевания ‒ один из важнейших факторов риска коморбидных инфекций. Принципиально важно сохранять защиту пациента, в то же время проводить активную терапию ревматического заболевания.

‒ Е.Н.:

Хочу подчеркнуть один важный момент. Инфекционные осложнения, включая оппортунистические инфекции, являются специфическим побочным эффектом даже инновационных «таргетных» противовоспалительных препаратов. Но риск инфицирования не так высок, как при применении обычно назначаемых иммуносупрессивных препаратов.

Миллионы пациентов в мире и нашей стране длительно получают таргетную терапию, например, ингибиторы ФНО-альфа или ингибиторы интерлейкина-6. Можно длительно лечить новыми противовоспалительными препаратами, не увеличивая до критического уровня риск инфекционных осложнений, как это было при длительной терапии циклофосфаном или некоторыми другими препаратами.

Мы считаем, что проблема инфекций настолько важна для ревматологии, что тут все средства хороши. Самое лучшее из них – это вакцинация.

– Врач должен учитывать технологию, которая использована в вакцине: векторная, пептидная, инактивированная?

‒ Б.Б.:

Для наших пациентов принципиально важно одно обстоятельство – вакцина должна быть инактивированная. Основную ставку мы делаем на «КовиВак», где представлен антигенный набор самого вируса, а не только S-белок.

Ведь до конца непонятно, каким образом иммунитет здорового человека и пациента, получающего иммуносупрессивную терапию, будет реагировать на те или иные наборы антигенов.

Подчеркиваю, мы также заинтересованы в исследовании препарата «Спутник V» на когорте пациентов с ревматологическими заболеваниями. Интерес научный очень большой, не говоря уже о практической значимости.

– Может ли вакцинация дать толчок к дебюту аутоиммунного заболевания?

‒ Е.Н.:

Вне всяких сомнений. Очень важно соотношение риска и пользы. В данном случае польза от вакцинации превосходит риск.

В идеале хорошо было бы иметь биомаркеры для оценки и минимизации риска.

– Требуются ли дополнительные исследования больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями после введения вакцины?

‒ Е.Н.:

Интересно посмотреть уровень нейтрализующих антител различных изотипов, клеточный иммунный ответ и, конечно, аутоантитела.

Мы должны понять, насколько аутоиммунный фон влияет на механизмы иммунизации, ведь это модель инфекции, только специальным образом измененная. Скорее всего пациенты будут защищены, но вопрос в том, не приведет ли это к каким-то последствиям.

При этом за научными проблемами ни в коем случае нельзя упускать важнейшую практическую составляющую: если пациенты все-таки заболевают, они переносят инфекцию легче. Поэтому мы сторонники вакцинации и обязаны давать только обоснованные рекомендации.

– Требуется ли дополнительный скрининг пациентов с отягощенным анамнезом (родственники первой или второй степени родства с аутоиммунной патологией) перед вакцинацией?

‒ Б.Б.:

Есть термин «наследственная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям». Это не значит, что эта предрасположенность реализуется в течение жизни. Но при определенных факторах развитие аутоиммунной патологии возможно.

Нам интересно проследить родственников первой степени родства пациентов с аутоиммунными воспалительными ревматическими заболеваниями и их реакцию на вакцинацию против COVID-19. Это мы запланировали как следующий этап нашего исследования.

– Давайте сформулируем, что должен знать врач о пациенте, какие исследования провести, чтобы рекомендовать вакцинацию?

‒ Е.Н.:

Самый простой вопрос: «Были ли в анамнезе какие-либо проблемы с вакцинацией?». Если были, это само по себе ограничение. Необходимо разобраться, о чем идет речь.

Следует обратить внимание на активность воспалительного процесса. Если у пациента СОЭ 40‒50 или 100 мм/ч или С-реактивный белок выше 20 мг/л, то есть признаки инфекции или неконтролируемой активности заболевания, в этой ситуации не следует рекомендовать вакцинацию. Это опасно, и мы даже не знаем, насколько.

Надо принимать во внимание, какое у пациента заболевание. В упрощенном виде ревматические заболевания можно разделить на две категории: иммуновоспалительные – это ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит, где центральную роль играет воспаление, и более редкие аутоиммунные – системная красная волчанка, например.

Следует принять во внимание терапию, которую получает пациент. Например, ритуксимаб занимает одно из центральных мест в лечении аутоиммунных заболеваний. Это единственный препарат, который способен подавлять активность B-клеток и, вне всяких сомнений, снижать противовирусный иммунный ответ. Это не значит, что пациенты чаще болеют или тяжелее переносят вирусные инфекции, что, кстати, парадоксально. Есть другие механизмы противовирусной защиты, не только антитела. Тем не менее у получающих ритуксимаб титры антител ниже, поэтому есть жесткие рекомендации: полгода между введениями вакцины.

В этом отношении удобными кажутся ингибиторы янус-киназы. Это таблетированные препараты очень короткого действия. Интуитивно (хотя это надо еще доказать) этот способ терапии представляется удобным. Препарат перестает действовать примерно через полтора-два дня после отмены. Это позволяет лучше гармонизировать терапию с вакцинацией. Это пока гипотеза, но, на мой взгляд, она имеет право на существование.
Источник: https://medvestnik.ru/content/articles/Immunnyi-otvet-na-slojnyi-vopros.html

МЕТОТРЕКСАТ ЭБЕВЕ р-р д/инъекц. 10 мг/мл фл. 5 мл

Способ применения и дозы

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Препарат Меготрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Дозы препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м-) обязательно последующее введение кальция фолината.

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю! Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом. Применяют следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли:

15-30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

Солидные опухоли:

в комбинации с другими противоопухолевыми

препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю. Лейкозы и лимфомы:

200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

Нейролейкемия:

12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью. Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.

Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

Грибовидный микоз:

внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Дерматомиозит:

взрослым по 7,5-15 мг в неделю, детям по 2,5-7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

Системная красная волчанка:

взрослым по 15 мг в неделю, детям по 7,5-10 мг/м2. Курс лечения 6-8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.

Псориаз и псориатический артрит:

за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Ревматоидный артрит:

начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4-8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом. Ювенильный хронический артрит:

у детей до 16 лет в дозе 10-20 мг/м2 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10-15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.

Способ применения шприца (предварительно заполненного) Подкожно.

Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве.

Предварительно заполненный шприц оборудован специальной автоматической системой защиты иглы.

Выберите место для введения препарата. При подкожном применении, выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2-3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке. Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно сделать инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3-х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах или животе.

Не следует подкожно вводить препарат вблизи от шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц.

Снимите серый резиновый колпачок со шприца, не трогая открывшуюся внутреннюю часть шприца. Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку, не опасаясь, что желтый раствор может растечься. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена. Удалите колпачок, присоедините иглу, не снимая с нее защитный чехол, закрепите иглу на шприце. Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

Потянув за колпачок (строго под прямым углом), снимите его. Не трогайте защитную оболочку иглы.

Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом в 90 градусов), до тех пор, пока защитный механизм не будет полностью втянут внутрь. Медленно введите содержимое шприца под кожу. Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически втянется внутрь шприца.

Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, приложите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата вскоре остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции.

Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы. Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение метотрексата противопоказано).

У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л). Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижения содержания фолатов в организме.